Prueba de la combinación de DS-8201a y olaparib en cánceres que expresan HER2 con expansión en pacientes con cáncer de endometrio

Criterios de inclusión:

• FASE DE ESCALAMIENTO DE DOSIS
• Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
• FASE DE EXPANSIÓN DE DOSIS
• Las pacientes deben tener carcinoma seroso uterino confirmado histológicamente con al menos una lesión apta para biopsia sin riesgo significativo para la paciente. Esta lesión también se puede utilizar para la evaluación del siguiente criterio
• La enfermedad del paciente debe ser evaluable o medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1. La lesión biopsiable puede ser la misma que la lesión evaluable
• FASES DE ESCALADA Y EXPANSIÓN DE DOSIS
• Los pacientes deben haber tenido al menos una línea previa de quimioterapia citotóxica.
• Los pacientes pueden haber recibido un número ilimitado de líneas adicionales de quimioterapia, terapia dirigida, terapia biológica o terapia hormonal.

• Los pacientes deben tener tumores HER2 positivos o que expresan HER2 determinados por un laboratorio certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA). El requisito específico del estado de HER2 se describe a continuación:

  • Expresión de HER2 1-3+ por IHC O
  • Amplificación de HER2 por panel de secuenciación de próxima generación (NGS) o hibridación in situ (ISH) O
  • Si la prueba local no es factible, los pacientes enviarán tejido de archivo para la prueba central de HER2 para determinar la elegibilidad. Los pacientes con pruebas de HER2 desconocidas o negativas no serán elegibles
• Los pacientes deben tener tejido de archivo fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) disponible para la confirmación central de las pruebas de HER2
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de DS-8201a en combinación con olaparib en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)

• Hemoglobina >= 10,0 g/dL (dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización/inscripción)

  • No se permiten transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas dentro de la semana anterior a la evaluación de detección.

• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL (dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización/inscripción)

  • No se permite la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) dentro de la semana anterior a la evaluación de detección.

• Plaquetas >= 100 000/mcL (dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización/inscripción)

  • No se permiten transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas dentro de la semana anterior a la evaluación de detección.
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN), (< 3 x ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado o metástasis hepáticas al inicio) (dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización/inscripción)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x ULN institucional (dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización/inscripción)
• Cociente internacional normalizado (INR)/tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x LSN (dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización/inscripción)
• Creatinina =< 1,5 x ULN institucional (dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización/inscripción) O
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 51 ml/min/1,73 m^2 a menos que existan datos que respalden el uso seguro a valores de función renal inferiores, no inferiores a 30 ml/min/1,73 m^2 (usando la ecuación de Cockcroft-Gault) (dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización/inscripción)
• Los pacientes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50 % mediante un ecocardiograma (ECHO) o una exploración de adquisición multigated (MUGA) dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización/inscripción

• Los pacientes que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar SI cumplen con los siguientes requisitos de elegibilidad:

  • Deben estar estables con su régimen antirretroviral y deben estar saludables desde la perspectiva del VIH.
  • Deben tener una carga viral indetectable y un recuento de CD4 >= 250 células/uL dentro de los 7 días posteriores a la inscripción
  • No deben estar recibiendo actualmente terapia profiláctica para una infección oportunista y no deben haber tenido una infección oportunista en los últimos 6 meses.
  • Los pacientes infectados por el VIH deben controlarse cada 12 semanas para determinar la carga viral y los recuentos de CD4
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales deben estar estables y sin esteroides y al menos 4 semanas desde la radiación en el momento del registro.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser mejores que la clase 2B
• Se desconocen los efectos de DS-8201a y olaparib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que el anticuerpo HER2 conjugado con agentes inhibidores de la topoisomerasa 1, así como inhibidores de PARP, son teratogénicos; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 7 meses (mujeres en edad fértil). potencial [WOCBP] únicamente) después de la última dosis del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de DS-8201a y olaparib.
• Mujeres en edad fértil definidas como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea (en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo [FSH] > 40 mIU/mL y estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] es confirmatoria) son elegibles . Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos descritos para mujeres en edad fértil si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Después de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.
• Los sujetos masculinos no deben congelar ni donar esperma a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y al menos 4 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Se debe considerar la conservación del esperma antes de la inscripción en este estudio.
• Las mujeres no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la selección y durante el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia (incluida la terapia con medicamentos con anticuerpos) dentro de las 4 semanas con las siguientes excepciones: 1 semana para paclitaxel semanal; 2 semanas o cinco vidas medias, lo que sea más largo, para agentes dirigidos de molécula pequeña como agentes basados ​​en 5-fluorouracilo, agentes de folinato, agentes hormonales; o 6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C
• Pacientes que han recibido radioterapia dentro de las 4 semanas.
• Pacientes que han tenido una cirugía mayor dentro de las 4 semanas.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Para la cohorte de expansión de dosis: pacientes que han recibido inhibidores de PARP anteriormente
• Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides, tienen EPI/neumonitis actual, o en los que no se puede descartar la sospecha de EPI/neumonitis mediante imágenes en el cribado
• Pacientes con compromiso pulmonar clínicamente grave como resultado de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otros, cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.) y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conjuntivo o inflamatorio con posible afectación pulmonar (es decir, enfermedad pulmonar). artritis reumatoide, Sjogren, sarcoidosis, etc.), o neumonectomía previa
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a DS-8201a, los ingredientes inactivos del medicamento, olaparib o hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores moderados o fuertes de CYP3A no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con antecedentes médicos de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización/inscripción, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (clase IIb a IV de la New York Heart Association), niveles de troponina compatibles con infarto de miocardio según lo definido por el fabricante 28 días antes de la aleatorización
• Pacientes con una prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres) según el promedio del electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones por triplicado de detección
• Pacientes con múltiples neoplasias malignas primarias dentro de los 3 años, excepto cáncer de piel no melanoma resecado adecuadamente, enfermedad in situ tratada curativamente y otros tumores sólidos tratados curativamente
• Pacientes con una infección no controlada que requieren antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa.
• Los pacientes que reciben cloroquina o hidroxicloroquina requerirán un período de lavado de >= 14 días para ser elegibles para el estudio
• Pacientes con toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (diferentes a la alopecia) que aún no se han resuelto al grado =< 1 o al valor inicial. Los sujetos con toxicidades crónicas de grado 2 pueden ser elegibles según el criterio del investigador después de consultar con el monitor médico patrocinador o la persona designada (p. ej., neuropatía inducida por quimioterapia de grado 2)
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque DS-8201a es un anticuerpo HER2 conjugado con un agente inhibidor de la topoisomerasa 1 con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con DS-8201a, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con DS-8201a. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.