Test de l'association du DS-8201a et de l'olaparib dans les cancers exprimant HER2 avec expansion chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre

Une étude de phase I du DS-8201a en association avec l'olaparib dans les tumeurs malignes exprimant HER2

Sponsors

Commanditaire principal: National Cancer Institute (NCI)

La source National Cancer Institute (NCI)
Bref résumé

Cet essai de phase I identifie les effets secondaires et la meilleure dose de DS-8201a et d'olaparib chez traiter les patients atteints de cancers exprimant HER2 qui se sont propagés à d'autres endroits du corps ou ne peut pas être retiré par chirurgie ou cancer de l'endomètre. L'olaparib est un médicament qui bloque un enzyme impliquée dans de nombreuses fonctions cellulaires, y compris la réparation de l'acide désoxyribonucléique (ADN) dommage. Le blocage de cette enzyme peut aider à empêcher les cellules tumorales de réparer leur ADN endommagé, les faisant mourir. DS-8201a est un conjugué anticorps-médicament. Cet agent a deux composants: un composant anticorps et un composant chimiothérapie. Le composant anticorps est attaché au molécules de chimiothérapie. Lors de l'administration de DS-8201a, l'anticorps cible et se lie à cellules tumorales qui ont un HER2 abondant (récepteur 2 du facteur de croissance humain-épidermique), qui est un protéine à la surface de certaines cellules tumorales. La chimiothérapie pénètre alors dans les cellules et bloque Réplication de l'ADN dans les cellules tumorales avec HER2 abondant, provoquant leur mort. Donner DS-8201a et l'olaparib peut réduire ou stabiliser le cancer.

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Évaluer la sécurité et la tolérabilité de l'association de trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) en association avec l'olaparib, et pour déterminer la dose de phase 2 recommandée (RP2D).

II. Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de cette association dans une cohorte d'expansion de dose patients atteints de carcinome séreux utérin.

OBJECTIFS SECONDAIRES:

I. Pour observer et enregistrer l'activité anti-tumorale telle que mesurée par le taux de réponse objectif (ORR), taux de bénéfice clinique, survie sans progression (SSP) et durée de réponse (DoR).

II. Pour mesurer l'expression de base de HER2 par immunohistochimie (IHC) dans un laboratoire central et corréler avec la réponse dans l'augmentation de la dose et dans l'expansion de la dose.

III. Évaluer les profils pharmacocinétiques (PK) plasmatiques de l'olaparib et du DS-8201a métabolites lorsqu'ils sont administrés en association dans l'augmentation de la dose et dans la dose expansion.

IV. Déterminer les marqueurs de la réponse aux dommages à l'ADN (DDR) dans les échantillons de tumeurs au départ et en cours de traitement chez les patients atteints de carcinome séreux utérin dans l'augmentation de la dose.

OBJECTIFS EXPLORATOIRES:

I. Pour mesurer l'expression de base de HER2 par spectroscopie de masse immunitaire, et corréler avec IHC central de base et avec réponse à l'augmentation de la dose et à l'expansion de la dose.

II. Pour mesurer la formation d'un complexe clivé par topoisomérase I (TOP1cc) dans le sang échantillons et corréler avec la réponse dans l'augmentation de la dose et dans l'augmentation de la dose.

III. Pour mesurer la formation de TOP1cc dans les échantillons de tumeurs au départ et pendant le traitement et corréler avec la réponse chez les patients atteints de carcinome séreux utérin dans l'expansion de la dose.

IV. Pour mesurer les changements d'expression de HER2 au cours du traitement par IHC et immunitaire spectrométrie de masse (immunoMRM) et corrélation avec la réponse en patients atteints de carcinome séreux utérin dans l'expansion de la dose.

V. Déterminer les biomarqueurs de réponse et de résistance dans les échantillons de tumeurs et les échantillons de sang, y compris le séquençage de l'exome entier (WES) et le séquençage de l'acide ribonucléique (ARN).

RÉSUMÉ: Il s'agit d'une étude d'augmentation de la dose.

Les patients reçoivent du trastuzumab deruxtecan par voie intraveineuse (IV) pendant 30 à 90 minutes le jour 1 et olaparib par voie orale (PO) deux fois par jour (BID) les jours 1-21. Les cycles se répètent tous les 21 jours absence de progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Une fois le traitement de l'étude terminé, les patients sont suivis pendant 30 jours.

Situation globale Pas encore de recrutement
Date de début 31 octobre 2020
Date d'achèvement 1 septembre 2021
Date d'achèvement principale 1 septembre 2021
Phase La phase 1
Type d'étude Interventionnel
Résultat primaire
Mesure Plage de temps
Dose maximale tolérée / dose recommandée de phase 2 Jusqu'à 42 jours
Incidence des événements indésirables Jusqu'à 30 jours après le traitement
Résultat secondaire
Mesure Plage de temps
Taux de réponse objectif (ORR) Jusqu'à 30 jours après le traitement
Taux de bénéfice clinique (CBR) Jusqu'à 30 jours après le traitement
Durée de la réponse (FOR) Jusqu'à 30 jours après le traitement
Expression HER2 Au départ
Profils pharmacocinétiques (PK) du plasma Jusqu'à 30 jours après le traitement
Marqueurs de la réponse aux dommages causés par l'acide désoxyribonucléique (ADN) (DDR) Au départ et pendant le traitement
Inscription 51
État
Intervention

Type d'intervention: Médicament

Nom de l'intervention: Olaparib

La description: PO donné

Étiquette du groupe d'armements: Traitement (trastuzumab deruxtecan, olaparib)

Type d'intervention: Biologique

Nom de l'intervention: Trastuzumab Deruxtecan

La description: Étant donné IV

Étiquette du groupe d'armements: Traitement (trastuzumab deruxtecan, olaparib)

Admissibilité

Critères:

Critère d'intégration:

- PHASE D'ESCALATION DE DOSE

- Les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour lesquels les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces

- PHASE D'EXPANSION DE DOSE

- Les patients doivent avoir un carcinome séreux utérin histologiquement confirmé avec au moins un lésion adaptée à la biopsie sans risque significatif pour le patient

- La maladie du patient doit être évaluable ou mesurable par les critères d'évaluation de la réponse Tumeurs solides (RECIST) version 1.1

- PHASES D'ESCALATION DE DOSE ET D'EXPANSION DE DOSE

- Les patients doivent avoir subi au moins une ligne préalable de chimiothérapie cytotoxique

- Les patients peuvent avoir reçu un nombre illimité de lignes supplémentaires de chimiothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique ou hormonothérapie

- Les patients doivent avoir des tumeurs HER2-positives ou exprimant HER2 déterminées par un Laboratoire certifié par la loi sur l'amélioration des laboratoires (CLIA) Exigence spécifique de HER2 le statut est décrit ci-dessous:

- HER2 1-3 + expression par IHC OU

- Amplification HER2 par panneau de séquençage nouvelle génération (NGS) ou in situ hybridation (ISH) OU

- Si des tests locaux ne sont pas possibles, les patients soumettront des tissus d'archives pour test HER2 central pour déterminer l'éligibilité. Les tests HER2 ne seront pas éligibles

- Les patients doivent disposer de tissu d'archivage fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) pour la confirmation centralisée des tests HER2

- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = <1 (Karnofsky> = 70%)

- Hémoglobine> = 10,0 g / dL (dans les 14 jours suivant la randomisation / l'inscription)

- Nombre absolu de neutrophiles> = 1000 / mcL (dans les 14 jours suivant la randomisation / enrôlement)

- Aucune administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) n'est autorisée dans la semaine précédant l'évaluation préalable

- Plaquettes> = 100 000 / mcL (dans les 14 jours suivant la randomisation / l'inscription)

- Aucune transfusion de globules rouges ou de plaquettes n'est autorisée dans la semaine précédant à l'évaluation préalable

- Bilirubine totale = <1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN), (<3 x LSN dans le présence d'un syndrome de Gilbert ou de métastases hépatiques documentés au départ) (dans les 14 jours de randomisation / d'inscription)

- Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) / alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = <3 x LSN institutionnel (dans les 14 jours suivant la randomisation / l'inscription)

- Ratio normalisé international (INR) = <1,5 x ULN / temps de prothrombine (PT) et activé temps de thromboplastine partiel (aPTT) (dans les 14 jours suivant la randomisation / le recrutement)

- Créatinine = <1,5 x LSN institutionnel (dans les 14 jours suivant la randomisation / l'inscription) OU

- Taux de filtration glomérulaire (DFG)> = 51 mL / min / 1,73 m ^ 2 sauf si des données existent à l'appui utilisation sûre à des valeurs de fonction rénale inférieures, pas inférieures à 30 mL / min / 1,73 m ^ 2 (en utilisant le Cockcroft-Gault Equation) (dans les 14 jours suivant la randomisation / l'inscription)

- Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)> = 50% soit échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multigated (MUGA) dans les 28 jours précédant randomisation / inscription

- Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent participer répondre aux critères d'éligibilité suivants:

- Ils doivent être stables sur leur régime antirétroviral, et ils doivent être en bonne santé du point de vue du VIH

- Ils doivent avoir une charge virale indétectable et un taux de CD4> = 250 cellules / uL dans 7 jours d'inscription

- Ils ne doivent pas recevoir actuellement de traitement prophylactique pour un infection et ne doit pas avoir eu d'infection opportuniste au cours des 6 dernières années mois

- Les patients infectés par le VIH doivent être surveillés toutes les 12 semaines pour la charge virale et les CD4 compte

- Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), le virus VHB la charge doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué

- Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéri. Pour les patients infectés par le VHC actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale VHC indétectable

- Les patients présentant des métastases cérébrales doivent être stables et sans corticoïdes et au moins 4 semaines des rayonnements au moment de l'enregistrement

- Patients ayant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai

- Patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, devrait avoir une évaluation du risque clinique de fonction de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. éligibles pour cet essai, les patients devraient être meilleurs que la classe 2B

- Les effets du DS-8201a et de l'olaparib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. pour cette raison et parce que l'anticorps HER2 conjugué à un agent inhibiteur de la topoisomérase 1 ainsi que les inhibiteurs de PARP sont connus pour être tératogènes; ainsi, les femmes en âge de procréer potentiel et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace (hormonale ou méthode de barrière de contrôle des naissances; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pour la durée de participation à l'étude, et pendant au moins 7 mois (femmes en âge de procréer [WOCBP] uniquement) après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits le protocole doit également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pour le durée de la participation à l'étude, et 4 mois après la fin du DS-8201a et administration d’olaparib.

- Les femmes en âge de procréer définies comme étant des femmes préménopausées avec ligature des trompes ou hystérectomie documentée; ou postménopausique défini comme 12 mois de aménorrhée spontanée (dans les cas douteux, une prise de sang avec hormone folliculo-stimulante [FSH]> 40 mUI / mL et estradiol <40 pg / mL [<147 pmol / L] est de confirmation) sont éligibles Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont l'état de la ménopause est incertain devra utiliser l'une des méthodes de contraception décrit pour les femmes en âge de procréer si elles souhaitent poursuivre leur THS au cours de l'étude, sinon ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation état post-ménopausique avant l'inscription à l'étude Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 des semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin; cet intervalle dépend du type et de la posologie de THS. Après confirmation de leur post-ménopause statut, ils peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de contraceptif méthode

- Les sujets masculins ne doivent pas congeler ou donner du sperme à partir du dépistage et tout au long période d'étude, et au moins 4 mois après l'administration finale du médicament à l'étude. La conservation des spermatozoïdes doit être envisagée avant l'inscription à cette étude

- Les sujets féminins ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage des ovules dépistage et tout au long de la période de traitement de l'étude, et pendant au moins 7 mois après l'administration du médicament à l'étude finale

- Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit. Les participants ayant une capacité de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légalement autorisé (LAR) et / ou membre de la famille disponible sera également éligible

Critère d'exclusion:

- Patients qui ont subi une chimiothérapie (y compris un traitement médicamenteux par anticorps) dans les 4 semaines avec les exceptions suivantes: 1 semaine pour le paclitaxel hebdomadaire; 2 semaines ou cinq demi-vie, selon la plus longue des deux, pour les agents ciblés à petites molécules tels que Agents à base de 5-fluorouracile, agents foliniques, agents hormonaux; ou 6 semaines pour nitrosourées ou mitomycine C

- Patients ayant subi une radiothérapie dans les 4 semaines

- Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines

- Patients recevant d'autres agents expérimentaux

- Pour la cohorte d'expansion de la dose: patients ayant déjà reçu des inhibiteurs de PARP

- Patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle (non infectieuse) (PID) / pneumopathie nécessitant des stéroïdes, présente une PID / pneumopathie actuelle, ou une suspicion de PID / pneumopathie ne peut être exclue par l'imagerie lors du dépistage

- Patients présentant une altération pulmonaire cliniquement sévère résultant d'un maladies pulmonaires, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (c.-à-d. embolie pulmonaire dans les trois mois suivant le recrutement de l'étude, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique sévère [MPOC], maladie pulmonaire restrictive, pleurale épanchement, etc.) et tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire atteinte pulmonaire potentielle (c.-à-d. polyarthrite rhumatoïde, Sjögren, sarcoïdose, etc.), ou une pneumonectomie antérieure

- Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de produits chimiques ou biologiques similaires composition selon DS-8201a, les ingrédients inactifs du produit pharmaceutique, l'olaparib, ou hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux

- Les patients recevant des médicaments ou des substances modérés ou forts les inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A ne sont pas éligibles car les listes de ces agents sont en constante évolution, il est important de consulter régulièrement un médecin Dans le cadre des procédures d'inscription / de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents et que faire en cas de des médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicaments en vente libre ou produits à base de plantes

- Patients ayant des antécédents médicaux d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant randomisation / recrutement, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (ICC) (New York Heart Association classe IIb à IV), taux de troponine compatibles avec l'infarctus du myocarde comme défini selon le fabricant 28 jours avant la randomisation

- Patients avec un allongement corrigé de l'intervalle QT (QTc) à> 470 ms (femmes) ou> 450 ms (hommes) sur la base de la moyenne de l'électrocardiogramme de dépistage en trois exemplaires à 12 dérivations (ECG)

- Les patients présentant une maladie cornéenne cliniquement significative de l'avis du enquêteur

- Patients présentant de multiples tumeurs malignes primaires dans les 3 ans, sauf réséquation adéquate cancer de la peau non mélanique, maladie in situ traitée de manière curative et autres tumeurs solides traité curativement

- Les patients présentant une infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques IV, des antiviraux ou antifongiques

- Les patients recevant de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine nécessiteront une période de sevrage de > = 14 jours pour être éligible à l'étude

- Les patients présentant des toxicités non résolues suite à un traitement anticancéreux précédent, définis comme toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues à un grade = <1 ou au niveau de référence. Sujets avec des toxicités chroniques de grade 2 peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur après consultation avec le moniteur médical du promoteur ou son représentant (par exemple, grade 2 neuropathie induite par la chimiothérapie)

- Patients souffrant de troubles psychiatriques / situations sociales qui limiteraient l'observance exigences de l'étude

- Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le DS-8201a est un anticorps HER2 conjugué à un inhibiteur de la topoisomérase 1 avec un potentiel tératogène ou effets abortifs, car il existe un risque inconnu mais potentiel de événements chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par DS-8201a, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par DS-8201a. les risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude .

Le sexe: Tout

Âge minimum: 18 ans

Âge maximum: N / A

Volontaires en santé: Non

Officiel général
Nom de famille Rôle Affiliation
Jennifer L Veneris Principal Investigator Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO
Date de vérification

Octobre 2020

Partie responsable

Type: Parrainer

A un accès étendu Non
Parcourir l'état
Nombre d'armes 1
Groupe d'armes

Étiquette: Traitement (trastuzumab deruxtecan, olaparib)

Type: Expérimental

La description: Les patients reçoivent du trastuzumab deruxtécan IV pendant 30 à 90 minutes le jour 1 et de l'olaparib PO BID les jours 1 à 21. Les cycles se répètent tous les 21 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Données patient Oui
Informations sur la conception de l'étude

Allocation: N / A

Modèle d'intervention: Affectation de groupe unique

Objectif principal: Traitement

Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

La source: ClinicalTrials.gov