Test de l'association du DS-8201a et de l'olaparib dans les cancers exprimant HER2 avec expansion chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre

Critère d'intégration:

• PHASE D'AUGMENTATION DE LA DOSE
• Les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• PHASE D'EXPANSION DE LA DOSE
• Les patients doivent avoir un carcinome séreux utérin histologiquement confirmé avec au moins une lésion pouvant être biopsiée sans risque significatif pour le patient. Cette lésion peut également être utilisée pour l'évaluation du critère ci-dessous
• La maladie du patient doit être évaluable ou mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1. La lésion biopsiable peut être identique à la lésion évaluable
• PHASES D'ESCALADE ET D'EXTENSION DE DOSE
• Les patients doivent avoir eu au moins une ligne antérieure de chimiothérapie cytotoxique
• Les patients peuvent avoir reçu un nombre illimité de lignes supplémentaires de chimiothérapie, de thérapie ciblée, de thérapie biologique ou d'hormonothérapie

• Les patients doivent avoir des tumeurs HER2 positives ou exprimant HER2 déterminées par un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act). Les exigences spécifiques du statut HER2 sont décrites ci-dessous :

  • Expression HER2 1-3+ par IHC OR
  • Amplification HER2 par panel de séquençage de nouvelle génération (NGS) ou hybridation in situ (ISH) OU
  • Si le test local n'est pas possible, les patients soumettront des tissus d'archives pour un test HER2 central afin de déterminer leur éligibilité. Les patients dont le test HER2 est inconnu ou négatif ne seront pas éligibles
• Les patients doivent disposer de tissus d'archives fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) pour la confirmation centrale du test HER2
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du DS-8201a en association avec l'olaparib chez les patients âgés de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)

• Hémoglobine> = 10,0 g / dL (dans les 14 jours suivant la randomisation / l'inscription)

  • Aucune transfusion de globules rouges ou de plaquettes n'est autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage

• Nombre absolu de neutrophiles > 1 000/mcL (dans les 14 jours suivant la randomisation/le recrutement)

  • Aucune administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) n'est autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage

• Plaquettes >= 100 000/mcL (dans les 14 jours suivant la randomisation/le recrutement)

  • Aucune transfusion de globules rouges ou de plaquettes n'est autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN), (< 3 x LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté ou de métastases hépatiques au départ) (dans les 14 jours suivant la randomisation/le recrutement)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle (dans les 14 jours suivant la randomisation/le recrutement)
• Rapport international normalisé (INR)/temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN (dans les 14 jours suivant la randomisation/le recrutement)
• Créatinine = < 1,5 x LSN institutionnelle (dans les 14 jours suivant la randomisation/le recrutement) OU
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 51 mL/min/1,73 m^2 à moins qu'il n'existe des données prouvant une utilisation sûre à des valeurs de fonction rénale inférieures, pas inférieures à 30 ml/min/1,73 m^2 (en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault) (dans les 14 jours suivant la randomisation/inscription)
• Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % par un échocardiogramme (ECHO) ou une acquisition multigated (MUGA) dans les 28 jours précédant la randomisation/l'inscription

• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent participer S'ils remplissent les conditions d'éligibilité suivantes :

  • Ils doivent être stables sur leur régime antirétroviral, et ils doivent être en bonne santé du point de vue du VIH
  • Ils doivent avoir une charge virale indétectable et un nombre de CD4 >= 250 cellules/uL dans les 7 jours suivant l'inscription
  • Ils ne doivent pas recevoir actuellement de traitement prophylactique pour une infection opportuniste et ne doivent pas avoir eu d'infection opportuniste au cours des 6 derniers mois
  • Les patients infectés par le VIH doivent être surveillés toutes les 12 semaines pour la charge virale et le nombre de CD4
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les patients présentant des métastases cérébrales doivent être stables et sans stéroïdes et au moins 4 semaines après la radiothérapie au moment de l'enregistrement
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les patients présentant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être meilleurs que la classe 2B
• Les effets du DS-8201a et de l'olaparib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que l'anticorps HER2 conjugué à un inhibiteur de la topoisomérase 1, les agents ainsi que les inhibiteurs de PARP sont connus pour être tératogènes ; ainsi, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 7 mois (les femmes en âge de procréer potentiel [WOCBP] uniquement) après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin du DS-8201a et de l'administration d'olaparib
• Femmes en âge de procréer définies comme des femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée (dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante [FSH] > 40 mUI/mL et de l'œstradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] est une confirmation) sont éligibles . Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception décrites pour les femmes en âge de procréer si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive
• Les sujets masculins ne doivent pas congeler ni donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et au moins 4 mois après l'administration finale du médicament à l'étude. La conservation du sperme doit être envisagée avant l'inscription à cette étude
• Les sujets féminins ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage des ovules à partir du moment du dépistage et tout au long de la période de traitement de l'étude, et pendant au moins 7 mois après l'administration finale du médicament à l'étude
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu une chimiothérapie (y compris un traitement médicamenteux par anticorps) dans les 4 semaines avec les exceptions suivantes : 1 semaine pour le paclitaxel hebdomadaire ; 2 semaines ou cinq demi-vies, selon la plus longue des deux, pour les agents ciblés à petites molécules tels que les agents à base de 5-fluorouracile, les agents de folinate, les agents hormonaux ; ou 6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C
• Patients ayant subi une radiothérapie dans les 4 semaines
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Pour la cohorte d'extension de dose : patients ayant déjà reçu des inhibiteurs de PARP
• Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonie nécessitant des stéroïdes, ayant une MPI/pneumonie en cours, ou chez lesquels une MPI/pneumonie suspectée ne peut pas être exclue par imagerie lors du dépistage
• Patients présentant une atteinte pulmonaire cliniquement grave résultant de maladies pulmonaires intercurrentes, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (c.-à-d. emboles pulmonaires dans les trois mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique [MPOC] sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.), et tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec une atteinte pulmonaire potentielle (c.-à-d. polyarthrite rhumatoïde, maladie de Sjögren, sarcoïdose, etc.), ou pneumonectomie antérieure
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au DS-8201a, aux ingrédients inactifs du produit pharmaceutique, à l'olaparib ou à une hypersensibilité grave à d'autres anticorps monoclonaux
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A ne sont pas éligibles. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Patients ayant des antécédents médicaux d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation/le recrutement, une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (classe IIb à IV de la New York Heart Association), des taux de troponine compatibles avec un infarctus du myocarde tel que défini par le fabricant 28 jours avant randomisation
• Patients présentant un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) à > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) sur la base de la moyenne de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations en trois exemplaires de dépistage
• Patients atteints de plusieurs tumeurs malignes primaires dans les 3 ans, à l'exception d'un cancer de la peau autre que le mélanome correctement réséqué, d'une maladie in situ traitée curativement et d'autres tumeurs solides traitées curativement
• Patients présentant une infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques IV, des antiviraux ou des antifongiques
• Les patients recevant de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine auront besoin d'une période de sevrage >= 14 jours pour être éligibles à l'étude
• Patients présentant des toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues au grade = < 1 ou à la ligne de base. Les sujets présentant des toxicités chroniques de grade 2 peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur après consultation du moniteur médical du promoteur ou de la personne désignée (par exemple, neuropathie induite par la chimiothérapie de grade 2)
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le DS-8201a est un anticorps HER2 conjugué à un agent inhibiteur de la topoisomérase 1 avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le DS-8201a, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le DS-8201a. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude