Test af kombinationen af ​​DS-8201a og Olaparib i HER2-udtrykkende kræftformer med udvidelse hos patienter med endometriecancer

Inklusionskriterier:

• DOSESEKALATIONSFASE
• Patienter skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• DOSEKSPANSIONSFASE
• Patienter skal have histologisk bekræftet serøst livmoderkarcinom med mindst én læsion egnet til biopsi uden væsentlig risiko for patienten. Denne læsion kan også bruges til evaluering for nedenstående kriterium
• Patientsygdom skal være evaluerbar eller målbar ved Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. Biopsierbar læsion kan være den samme som evaluerbar læsion
• DOSESEKALERING OG DOSEKPANSIONSFASER
• Patienterne skal have haft mindst én tidligere linje med cytotoksisk kemoterapi
• Patienter kan have modtaget et ubegrænset antal yderligere linjer med kemoterapi, målrettet terapi, biologisk terapi eller hormonbehandling

• Patienter skal have HER2-positive eller HER2-udtrykkende tumorer bestemt af et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret laboratorium. Specifikke krav til HER2-status er beskrevet nedenfor:

  • HER2 1-3+ ekspression af IHC OR
  • HER2-amplifikation ved hjælp af næste generations sekventeringspanel (NGS) eller in situ hybridisering (ISH) ELLER
  • Hvis lokal testning ikke er mulig, vil patienterne indsende arkivvæv til central HER2-testning for at bestemme egnethed. Patienter med ukendt eller negativ HER2-test vil ikke være kvalificerede
• Patienter skal have arkivformalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) væv tilgængeligt til central bekræftelse af HER2-testning
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​DS-8201a i kombination med olaparib til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)

• Hæmoglobin >= 10,0 g/dL (inden for 14 dage efter randomisering/tilmelding)

  • Ingen transfusioner med røde blodlegemer eller blodplader er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering

• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL (inden for 14 dage efter randomisering/tilmelding)

  • Ingen administration af granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering

• Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 14 dage efter randomisering/tilmelding)

  • Ingen transfusioner med røde blodlegemer eller blodplader er tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN), (< 3 x ULN i nærvær af dokumenteret Gilberts syndrom eller levermetastaser ved baseline) (inden for 14 dage efter randomisering/tilmelding)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN (inden for 14 dage efter randomisering/tilmelding)
• International normaliseret ratio (INR)/prothrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (inden for 14 dage efter randomisering/tilmelding)
• Kreatinin =< 1,5 x institutionel ULN (inden for 14 dage efter randomisering/tilmelding) ELLER
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 51 ml/min/1,73 m^2, medmindre der findes data, der understøtter sikker brug ved lavere nyrefunktionsværdier, ikke lavere end 30 ml/min/1,73 m^2 (ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen) (inden for 14 dage efter randomisering/tilmelding)
• Patienter skal have venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % ved enten et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning inden for 28 dage før randomisering/tilmelding

• Patienter, der er positive med human immundefektvirus (HIV) kan deltage, HVIS de opfylder følgende berettigelseskrav:

  • De skal være stabile på deres antiretrovirale kur, og de skal være sunde ud fra et hiv-perspektiv
  • De skal have en uopdagelig viral belastning og et CD4-tal >= 250 celler/uL inden for 7 dage efter tilmelding
  • De må ikke i øjeblikket modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion og må ikke have haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 6 måneder
  • HIV-inficerede patienter bør overvåges hver 12. uge for viral load og CD4-tal
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med hjernemetastaser bør være stabile og ikke steroider og mindst 4 uger fra stråling på registreringstidspunktet
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være bedre end klasse 2B
• Virkningerne af DS-8201a og olaparib på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi HER2-antistof konjugeret til en topoisomerase 1-hæmmer er kendt for at være teratogene midler samt PARP-hæmmere; Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal således acceptere at bruge højeffektiv prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i mindst 7 måneder (kvinder i fødedygtighed) potentiel [WOCBP] kun) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af DS-8201a og olaparib administration
• Kvinder i ikke-fertil alder defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré (i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon [FSH] > 40 mIU/mL og østradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] bekræftende) . Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er beskrevet for kvinder i den fødedygtige alder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst 2-4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode
• Mandlige forsøgspersoner må ikke fryse eller donere sæd, begyndende ved screening og i hele undersøgelsesperioden og mindst 4 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet. Bevarelse af sæd bør overvejes inden optagelse i denne undersøgelse
• Kvindelige forsøgspersoner må ikke donere eller hente æg til eget brug fra screeningstidspunktet og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige administration af undersøgelseslægemidlet
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi (herunder antistofbehandling) inden for 4 uger med følgende undtagelser: 1 uge for ugentlig paclitaxel; 2 uger eller fem halveringstider, alt efter hvad der er længst, for målrettede midler med små molekyler, såsom 5-fluorouracil-baserede midler, folinatmidler, hormonelle midler; eller 6 uger for nitrosourea eller mitomycin C
• Patienter, der har fået strålebehandling inden for 4 uger
• Patienter, der har fået foretaget en større operation inden for 4 uger
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• For dosisudvidelseskohorten: Patienter, der tidligere har fået PARP-hæmmere
• Patienter med en historie med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening
• Patienter med klinisk alvorlig lungekompromittering som følge af interkurrente lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (dvs. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom [KOL], restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.) og enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med potentiel lungepåvirkning (dvs. reumatoid arthritis, Sjogrens, sarkoidose osv.), eller tidligere pneumonektomi
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som DS-8201a, de inaktive ingredienser i lægemidlet, olaparib eller alvorlig overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er moderate eller stærke hæmmere eller inducere af CYP3A, er ikke egnede. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter med en anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering/indskrivning, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) (New York Heart Association klasse IIb til IV), troponinniveauer i overensstemmelse med myokardieinfarkt som defineret ifølge producenten 28 dage før randomisering
• Patienter med en korrigeret QT-interval (QTc) forlængelse til > 470 ms (kvinder) eller > 450 ms (mænd) baseret på gennemsnittet af screeningens tredobbelte 12-aflednings elektrokardiogram (EKG)
• Patienter med multiple primære maligniteter inden for 3 år, bortset fra tilstrækkeligt resekeret ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ sygdom og andre solide tumorer kurativt behandlet
• Patienter med en ukontrolleret infektion, der kræver IV-antibiotika, antivirale midler eller svampedræbende midler
• Patienter, der får chloroquin eller hydroxychloroquin, vil kræve en udvaskningsperiode på >= 14 dage for at være berettiget til undersøgelsen
• Patienter med uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst til grad =< 1 eller baseline. Forsøgspersoner med kronisk grad 2 toksicitet kan være berettiget efter investigators skøn efter samråd med sponsorens medicinske monitor eller udpegede (f.eks. grad 2 kemoterapi-induceret neuropati)
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi DS-8201a er et HER2-antistof konjugeret til et topoisomerase 1-hæmmermiddel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med DS-8201a, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med DS-8201a. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse