DS-8201a:n ja olaparibin yhdistelmän testaus HER2:ta ilmentävissä syövissä laajenemisen kanssa potilailla, joilla on kohdun limakalvosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• ANNOKSEN ESKALOINTIVAIHE
• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu pahanlaatuinen kasvain, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia tai palliatiivisia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita
• ANNOKSEN LAAJENTAMINEN VAIHE
• Potilaalla on oltava histologisesti vahvistettu kohdun seroosisyöpä, jossa on vähintään yksi leesio, joka soveltuu biopsiaan ilman merkittävää riskiä potilaalle. Tätä vauriota voidaan käyttää myös alla olevan kriteerin arvioimiseen
• Potilaan sairauden on oltava arvioitavissa tai mitattavissa Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -versiolla 1.1. Biopsioitava leesio voi olla sama kuin arvioitava leesio
• ANNOKSEN LAAJENTAMINEN JA ANNOKSEN LAAJENTAMINEN
• Potilailla on täytynyt olla vähintään yksi aiempi sytotoksinen kemoterapiasarja
• Potilaat ovat voineet saada rajoittamattoman määrän lisäsolunsalpaajahoitoja, kohdennettua hoitoa, biologista hoitoa tai hormonihoitoa

• Potilailla tulee olla HER2-positiivisia tai HER2:ta ilmentäviä kasvaimia, jotka on määritetty Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidun laboratorion mukaan. HER2-statuksen erityisvaatimus on kuvattu alla:

  • HER2 1-3+ -ilmentyminen IHC OR:lla
  • HER2-amplifikaatio seuraavan sukupolven sekvensointipaneelilla (NGS) tai in situ -hybridisaatiolla (ISH) TAI
  • Jos paikallinen testaus ei ole mahdollista, potilaat toimittavat arkistokudoksen keskushermoston HER2-testaukseen kelpoisuuden määrittämiseksi. Potilaat, joiden HER2-testi on tuntematon tai negatiivinen, eivät ole kelvollisia
• Potilailla on oltava arkistoitu formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kudos HER2-testin keskitettyä vahvistusta varten
• Ikä >= 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja DS-8201a:n käytöstä yhdessä olaparibin kanssa alle 18-vuotiaiden potilaiden annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1 (Karnofsky >= 70 %)

• Hemoglobiini >= 10,0 g/dl (14 päivän sisällä satunnaistamisesta/ilmoittautumisesta)

  • Punasolujen tai verihiutaleiden siirtoja ei sallita 1 viikon aikana ennen seulontaarviointia

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1 000/mcL (14 päivän sisällä satunnaistamisesta/ilmoittautumisesta)

  • Granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (G-CSF) antaminen ei ole sallittua viikkoon ennen seulontaarviointia

• Verihiutaleet >= 100 000/mcL (14 päivän sisällä satunnaistamisesta/rekisteröimisestä)

  • Punasolujen tai verihiutaleiden siirtoja ei sallita 1 viikon aikana ennen seulontaarviointia
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN), (< 3 x ULN, jos lähtötilanteessa on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä tai maksametastaaseja) (14 päivän sisällä satunnaistamisesta/rekisteröimisestä)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x laitoksen ULN (14 päivän sisällä satunnaistamisesta/rekisteröimisestä)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR)/protrombiiniaika (PT) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN (14 päivän sisällä satunnaistamisesta/ilmoittautumisesta)
• Kreatiniini = < 1,5 x laitoksen ULN (14 päivän sisällä satunnaistamisesta/ilmoittautumisesta) TAI
• Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >= 51 ml/min/1,73 m^2, ellei ole olemassa tietoja, jotka tukevat turvallista käyttöä alhaisemmilla munuaisten toiminta-arvoilla, vähintään 30 ml/min/1,73 m^2 (käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä) (14 päivän sisällä satunnaistamisesta/ilmoittautumisesta)
• Potilaiden vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) on oltava >= 50 % joko sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniportaisella hankinnalla (MUGA) 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista/rekisteröintiä

• Potilaat, jotka ovat ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisia, voivat osallistua, jos he täyttävät seuraavat kelpoisuusvaatimukset:

  • Heidän on oltava vakaita antiretroviraalisella hoito-ohjelmallaan, ja heidän on oltava terveitä HIV:n näkökulmasta
  • Heillä on oltava havaitsematon viruskuorma ja CD4-määrä >= 250 solua/ul 7 päivän sisällä ilmoittautumisesta
  • He eivät saa tällä hetkellä saada ennaltaehkäisevää hoitoa opportunistiseen infektioon eikä heillä saa olla opportunistista infektiota viimeisten 6 kuukauden aikana
  • HIV-tartunnan saaneita potilaita tulee seurata 12 viikon välein viruskuorman ja CD4-arvojen suhteen
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma
• Potilaiden, joilla on aivometastaaseja, tulee olla stabiileja, steroideja ja vähintään 4 viikkoa säteilystä rekisteröintihetkellä.
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Potilaille, joilla on tiedetty sydänsairaus tai sen oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, tulee tehdä kliininen sydämen toiminnan riskiarviointi käyttämällä New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua. Ollakseen kelvollisia tähän tutkimukseen potilaiden tulee olla parempia kuin luokka 2B
• DS-8201a:n ja olaparibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska topoisomeraasi 1:n estäjiin konjugoituneen HER2-vasta-aineen sekä PARP-estäjien tiedetään olevan teratogeenisiä; Näin ollen hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) käyttämisestä ennen tutkimukseen tuloa, tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 7 kuukauden ajan (hedelmällisessä iässä olevat naiset) mahdollinen [WOCBP]) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta DS-8201a:n ja olaparibin antamisen jälkeen
• Naiset, jotka eivät ole raskaana, määritellään premenopausaalisille naisille, joilla on dokumentoitu munanjohdinsidonta tai kohdunpoisto; tai postmenopausaalinen, joka määritellään 12 kuukauden spontaani amenorrea (epäilyttävissä tapauksissa verinäyte, jossa on samanaikaisesti follikkelia stimuloivaa hormonia [FSH] > 40 mIU/ml ja estradiolia < 40 pg/ml [< 147 pmol/l], on vahvistava). . Naisten, jotka saavat hormonikorvaushoitoa (HRT) ja joiden vaihdevuodet ovat epävarmoja, on käytettävä jotakin hedelmällisessä iässä oleville naisille kuvatuista ehkäisymenetelmistä, jos he haluavat jatkaa hormonikorvaushoitoaan tutkimuksen aikana. Muussa tapauksessa heidän on keskeytettävä hormonikorvaushoito, jotta postmenopausaalinen tila voidaan vahvistaa ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Useimmissa hormonikorvaushoidon muodoissa hoidon lopettamisen ja veren oton välillä kuluu vähintään 2–4 viikkoa; tämä aikaväli riippuu hormonikorvaushoidon tyypistä ja annoksesta. Kun postmenopausaalinen tila on vahvistettu, he voivat jatkaa hormonikorvaushoidon käyttöä tutkimuksen aikana ilman ehkäisymenetelmää
• Mieskoehenkilöt eivät saa jäädyttää tai luovuttaa siittiöitä seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan ja vähintään 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen. Siittiöiden säilyttämistä tulee harkita ennen osallistumista tähän tutkimukseen
• Naispuoliset koehenkilöt eivät saa luovuttaa tai hakea omaan käyttöönsä munasoluja seulonnan ja koko tutkimushoidon aikana ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen, ovat myös tukikelpoisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa (mukaan lukien vasta-ainehoito) 4 viikon sisällä seuraavin poikkeuksin: 1 viikko viikoittainen paklitakseli; 2 viikkoa tai viisi puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi, pienimolekyylisille kohdennetuille aineille, kuten 5-fluorourasiilipohjaisille aineille, folinaattiaineille, hormonaalisille aineille; tai 6 viikkoa nitrosoureoille tai mitomysiini C:lle
• Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa 4 viikon sisällä
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Annoslaajennuskohortti: Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin PARP-estäjiä
• Potilaat, joilla on ollut (ei-tarttuva) interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkotulehdus, joka vaati steroideja, joilla on tällä hetkellä ILD/keuhkokuume tai jos epäiltyä ILD:tä/keuhkotulehdusta ei voida sulkea pois kuvantamalla seulonnassa
• Potilaat, joilla on kliinisesti vaikea keuhkosairaus, joka johtuu toistuvista keuhkosairauksista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa taustalla oleva keuhkosairaus (esim. keuhkoembolia kolmen kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, vaikea astma, vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), restriktiivinen keuhkosairaus, keuhkopussin effuusio jne.) ja kaikki autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaudet, joihin voi liittyä keuhkoja (ts. nivelreuma, Sjogrenin tauti, sarkoidoosi jne.) tai aiempi pneumonectomia
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin DS-8201a, lääkevalmisteen inaktiiviset ainesosat, olaparib, tai vakava yliherkkyys muille monoklonaalisille vasta-aineille
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP3A:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Potilaat, joilla on ollut sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista/rekisteröintiä, oireinen sydämen vajaatoiminta (CHF) (New York Heart Associationin luokka IIb–IV), troponiinitasot vastaavat sydäninfarktia valmistajan määrittelemällä tavalla 28 päivää ennen satunnaistaminen
• Potilaat, joilla on korjattu QT-ajan (QTc) pidentyminen > 470 ms (naiset) tai > 450 ms (miehet) seulonnan kolmen 12-kytkentäisen elektrokardiogrammin (EKG) keskiarvon perusteella
• Potilaat, joilla on useita primaarisia pahanlaatuisia kasvaimia kolmen vuoden sisällä, lukuun ottamatta asianmukaisesti leikattua ei-melanooma-ihosyöpää, parantavasti hoidettua in situ -sairautta ja muita parantavasti hoidettuja kiinteitä kasvaimia
• Potilaat, joilla on hallitsematon infektio, joka vaatii IV-antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä
• Potilaat, jotka saavat klorokiinia tai hydroksiklorokiinia, tarvitsevat >= 14 päivän pesujakson voidakseen osallistua tutkimukseen
• Potilaat, joilla on aiemmasta syöpähoidosta selviämättömiä toksisuuksia, jotka määritellään toksisuuksiksi (muiksi kuin hiustenlähtöiksi), jotka eivät ole vielä parantuneet arvoon = < 1 tai lähtötasoon. Koehenkilöt, joilla on krooninen asteen 2 toksisuus, voivat olla kelvollisia tutkijan harkinnan mukaan neuvoteltuaan sponsorin lääketieteellisen tarkkailijan tai nimeämän henkilön kanssa (esim. asteen 2 kemoterapian aiheuttama neuropatia)
• Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska DS-8201a on HER2-vasta-aine, joka on konjugoitu topoisomeraasi 1:n estäjäaineeseen, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin DS-8201a-hoidosta aiheutuu tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan DS-8201a:lla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita