Testando a combinação de DS-8201a e olaparibe em cânceres que expressam HER2 com expansão em pacientes com câncer de endométrio

Critério de inclusão:

• FASE DE AUMENTO DE DOSE
• Os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes
• FASE DE EXPANSÃO DE DOSE
• As pacientes devem ter carcinoma seroso uterino confirmado histologicamente com pelo menos uma lesão adequada para biópsia sem risco significativo para a paciente. Esta lesão também pode ser usada para avaliação para o critério abaixo
• A doença do paciente deve ser avaliável ou mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1. A lesão biopsiada pode ser igual à lesão avaliável
• FASES DE ESCALADA DE DOSE E DE EXPANSÃO DE DOSE
• Os pacientes devem ter tido pelo menos uma linha anterior de quimioterapia citotóxica
• Os pacientes podem ter recebido um número ilimitado de linhas adicionais de quimioterapia, terapia direcionada, terapia biológica ou terapia hormonal

• Os pacientes devem ter tumores HER2 positivos ou que expressam HER2 determinados por um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). O requisito específico do status HER2 é descrito abaixo:

  • Expressão de HER2 1-3+ por IHC OU
  • Amplificação de HER2 por painel de sequenciamento de próxima geração (NGS) ou hibridização in situ (ISH) OU
  • Se o teste local não for viável, os pacientes enviarão tecido de arquivo para teste central de HER2 para determinar a elegibilidade. Pacientes com teste HER2 desconhecido ou negativo não serão elegíveis
• Os pacientes devem ter tecido de arquivo fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) disponível para confirmação central do teste de HER2
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de DS-8201a em combinação com olaparibe em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)

• Hemoglobina >= 10,0 g/dL (dentro de 14 dias após a randomização/inscrição)

  • Nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos ou plaquetas é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem

• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL (dentro de 14 dias após a randomização/inscrição)

  • Nenhuma administração de fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem

• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de 14 dias após a randomização/inscrição)

  • Nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos ou plaquetas é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN), (< 3 x LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada ou metástases hepáticas no início do estudo) (dentro de 14 dias após a randomização/inscrição)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional (dentro de 14 dias após a randomização/inscrição)
• Razão normalizada internacional (INR)/tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN (dentro de 14 dias após a randomização/inscrição)
• Creatinina = < 1,5 x LSN institucional (dentro de 14 dias após a randomização/inscrição) OU
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 51 mL/min/1,73 m^2, a menos que existam dados que suportem o uso seguro em valores de função renal mais baixos, não inferiores a 30 mL/min/1,73 m^2 (usando a equação de Cockcroft-Gault) (dentro de 14 dias após a randomização/inscrição)
• Os pacientes devem ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50% por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA) dentro de 28 dias antes da randomização/inscrição

• Os pacientes que são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem participar SE atenderem aos seguintes requisitos de elegibilidade:

  • Eles devem estar estáveis ​​em seu regime anti-retroviral e devem ser saudáveis ​​do ponto de vista do HIV
  • Eles devem ter uma carga viral indetectável e uma contagem de CD4 >= 250 células/uL dentro de 7 dias após a inscrição
  • Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista e não devem ter tido uma infecção oportunista nos últimos 6 meses
  • Pacientes infectados pelo HIV devem ser monitorados a cada 12 semanas para carga viral e contagem de CD4
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Pacientes com metástases cerebrais devem estar estáveis ​​e sem esteróides e pelo menos 4 semanas sem radiação no momento do registro
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser melhores do que a classe 2B
• Os efeitos de DS-8201a e olaparibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque o anticorpo HER2 conjugado com agentes inibidores da topoisomerase 1, bem como inibidores de PARP, são conhecidos por serem teratogênicos; assim, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção altamente eficaz (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 7 meses (mulheres em idade reprodutiva potencial [WOCBP] apenas) após a última dose do medicamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão do DS-8201a e administração de olaparibe
• Mulheres sem potencial para engravidar definidas como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorreia espontânea (em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo-estimulante [FSH] simultâneo > 40 mIU/mL e estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] é elegível) . Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa seja duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos descritos para mulheres com potencial para engravidar se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre o término da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu estado pós-menopausa, eles podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo
• Indivíduos do sexo masculino não devem congelar ou doar esperma começando na triagem e durante todo o período do estudo e pelo menos 4 meses após a administração final do medicamento do estudo. A preservação do esperma deve ser considerada antes da inscrição neste estudo
• Indivíduos do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da triagem e durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 7 meses após a administração final do medicamento do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia (incluindo terapia medicamentosa com anticorpos) dentro de 4 semanas com as seguintes exceções: 1 semana para paclitaxel semanal; 2 semanas ou cinco meias-vidas, o que for mais longo, para agentes direcionados a moléculas pequenas, como agentes à base de 5-fluorouracil, agentes folinato, agentes hormonais; ou 6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C
• Pacientes que fizeram radioterapia nas últimas 4 semanas
• Pacientes que tiveram uma grande cirurgia dentro de 4 semanas
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Para a coorte de expansão de dose: pacientes que receberam inibidores de PARP anteriormente
• Pacientes com história de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa)/pneumonite que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por imagem na triagem
• Pacientes com comprometimento pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, entre outros, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (ou seja, embolia pulmonar dentro de três meses da inscrição no estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave [DPOC], doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.) artrite reumatóide, Sjogren, sarcoidose, etc.), ou pneumonectomia prévia
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao DS-8201a, aos ingredientes inativos do medicamento, olaparibe ou hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores moderados ou fortes do CYP3A não são elegíveis. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes com histórico médico de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização/inscrição, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática (classe IIb a IV da New York Heart Association), níveis de troponina consistentes com infarto do miocárdio conforme definido de acordo com o fabricante 28 dias antes da Randomization
• Pacientes com prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) > 470 ms (mulheres) ou > 450 ms (homens) com base na média do eletrocardiograma triplicado de 12 derivações (ECG) de triagem
• Pacientes com múltiplas malignidades primárias dentro de 3 anos, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado, doença in situ tratada curativamente e outros tumores sólidos tratados curativamente
• Pacientes com infecção não controlada que requerem antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos
• Os pacientes que recebem cloroquina ou hidroxicloroquina precisarão de um período de washout >= 14 dias para serem elegíveis para o estudo
• Pacientes com toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para grau = < 1 ou linha de base. Indivíduos com toxicidades crônicas de grau 2 podem ser elegíveis a critério do investigador após consulta com o monitor médico do patrocinador ou pessoa designada (por exemplo, neuropatia induzida por quimioterapia de grau 2)
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o DS-8201a é um anticorpo HER2 conjugado a um agente inibidor da topoisomerase 1 com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com DS-8201a, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com DS-8201a. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo