Testen der Kombination von DS-8201a und Olaparib bei HER2-exprimierenden Krebsarten mit Expansion bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• PHASE DER DOSISSTEIGERUNG
• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte maligne Erkrankung haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• ERWEITERUNGSPHASE DER DOSIS
• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes seröses Uteruskarzinom mit mindestens einer für eine Biopsie geeigneten Läsion ohne signifikantes Risiko für den Patienten haben. Diese Läsion kann auch zur Bewertung für das nachstehende Kriterium verwendet werden
• Die Erkrankung des Patienten muss anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 auswertbar oder messbar sein. Eine biopsierbare Läsion kann mit einer auswertbaren Läsion identisch sein
• PHASEN DER DOSISSTEIGERUNG UND DER DOSISEXPANSION
• Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Linie einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben
• Patienten können eine unbegrenzte Anzahl zusätzlicher Chemotherapien, zielgerichteter Therapien, biologischer Therapien oder Hormontherapien erhalten haben

• Die Patienten müssen HER2-positive oder HER2-exprimierende Tumore haben, die von einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labor bestimmt wurden. Die spezifischen Anforderungen für den HER2-Status sind unten aufgeführt:

  • HER2 1-3+-Expression durch IHC OR
  • HER2-Amplifikation durch Next-Generation-Sequencing-Panel (NGS) oder In-situ-Hybridisierung (ISH) ODER
  • Wenn ein lokaler Test nicht möglich ist, reichen die Patienten Archivgewebe für einen zentralen HER2-Test ein, um die Eignung zu bestimmen. Patienten mit unbekanntem oder negativem HER2-Test sind nicht teilnahmeberechtigt
• Zur zentralen Bestätigung des HER2-Tests müssen die Patienten archiviertes, formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes (FFPE) Gewebe zur Verfügung haben
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von DS-8201a in Kombination mit Olaparib bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)

• Hämoglobin >= 10,0 g/dl (innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung/Einschreibung)

  • Innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Beurteilung sind keine Transfusionen mit roten Blutkörperchen oder Blutplättchen erlaubt

• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl (innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung/Einschreibung)

  • Innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Beurteilung ist keine Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) erlaubt

• Thrombozyten >= 100.000/μl (innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung/Aufnahme)

  • Innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Beurteilung sind keine Transfusionen mit roten Blutkörperchen oder Blutplättchen erlaubt
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (institutionelle Obergrenze des Normalwerts), (< 3 x ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen zu Studienbeginn) (innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung/Einschreibung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN (innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung/Einschreibung)
• International normalisiertes Verhältnis (INR)/Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung/Einschreibung)
• Kreatinin = < 1,5 x ULN der Institution (innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung/Einschreibung) ODER
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 51 ml/min/1,73 m^2, es sei denn, es liegen Daten vor, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten unterstützen, nicht unter 30 ml/min/1,73 m^2 (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung) (innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung/Einschreibung)
• Die Patienten müssen eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % haben, entweder durch ein Echokardiogramm (ECHO) oder einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung/Einschreibung

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, können teilnehmen, wenn sie die folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

  • Sie müssen mit ihrem antiretroviralen Regime stabil sein, und sie müssen aus HIV-Sicht gesund sein
  • Sie müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung eine nicht nachweisbare Viruslast und eine CD4-Zahl >= 250 Zellen/μl aufweisen
  • Sie dürfen derzeit keine prophylaktische Therapie gegen eine opportunistische Infektion erhalten und dürfen in den letzten 6 Monaten keine opportunistische Infektion gehabt haben
  • HIV-infizierte Patienten sollten alle 12 Wochen auf Viruslast und CD4-Zahlen überwacht werden
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit Hirnmetastasen sollten zum Zeitpunkt der Registrierung stabil und ohne Steroide und mindestens 4 Wochen von der Bestrahlung entfernt sein
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten die Patienten besser als Klasse 2B sein
• Die Auswirkungen von DS-8201a und Olaparib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil an einen Topoisomerase-1-Inhibitor konjugierte HER2-Antikörper sowie PARP-Inhibitoren als teratogen bekannt sind; daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 7 Monate (Frauen im gebärfähigen Alter) einer hochwirksamen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Potenzial [nur WOCBP]) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich außerdem bereit erklären, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der DS-8201a- und Olaparib-Verabreichung eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als prämenopausale Frauen mit dokumentierter Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe (in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon [FSH] > 40 mIU/mL und Östradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] bestätigend) förderfähig . Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der für Frauen im gebärfähigen Alter beschriebenen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können. Bei den meisten HRT-Formen vergehen mindestens 2-4 Wochen zwischen der Beendigung der Therapie und der Blutabnahme; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen
• Männliche Probanden dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und mindestens 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma einfrieren oder spenden. Die Konservierung von Spermien sollte vor der Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen werden
• Weibliche Probanden dürfen ab dem Zeitpunkt des Screenings und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen eine Chemotherapie (einschließlich medikamentöser Antikörpertherapie) erhalten haben, mit den folgenden Ausnahmen: 1 Woche für wöchentliches Paclitaxel; 2 Wochen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, für niedermolekulare zielgerichtete Wirkstoffe wie Wirkstoffe auf 5-Fluorouracil-Basis, Folsäurewirkstoffe, Hormonwirkstoffe; oder 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen eine Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen einer größeren Operation unterzogen haben
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Für die Dosiserweiterungskohorte: Patienten, die zuvor PARP-Hemmer erhalten haben
• Patienten mit einer (nicht infektiösen) interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis in der Anamnese, die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD/Pneumonitis haben oder bei denen der Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis nicht durch Bildgebung beim Screening ausgeschlossen werden kann
• Patienten mit klinisch schwerer Beeinträchtigung der Lungenfunktion infolge interkurrenter Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine zugrunde liegende Lungenerkrankung (d. h. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Aufnahme in die Studie, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD], restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss usw.) und alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen mit möglicher Lungenbeteiligung (d. h. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.) oder vorherige Pneumonektomie
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie DS-8201a, die inaktiven Bestandteile des Arzneimittels, Olaparib oder schwere Überempfindlichkeit gegen andere monoklonale Antikörper zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung/Einschreibung, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association Klasse IIb bis IV), Troponinspiegel im Einklang mit einem Myokardinfarkt gemäß Definition des Herstellers 28 Tage vor Randomisierung
• Patienten mit einer Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) auf > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer) basierend auf dem Durchschnitt des dreifachen 12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG) des Screenings
• Patienten mit multiplen primären Malignomen innerhalb von 3 Jahren, außer adäquat reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Erkrankung und anderen kurativ behandelten soliden Tumoren
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion, die intravenöse Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika benötigen
• Patienten, die Chloroquin oder Hydroxychloroquin erhalten, benötigen eine Auswaschphase von >= 14 Tagen, um für die Studie in Frage zu kommen
• Patienten mit ungelösten Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad = < 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind. Probanden mit chronischen Toxizitäten Grad 2 können nach Ermessen des Prüfarztes nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor oder Beauftragten des Sponsors in Frage kommen (z. B. chemotherapieinduzierte Neuropathie Grad 2).
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da DS-8201a ein HER2-Antikörper ist, der mit einem Topoisomerase-1-Hemmer konjugiert ist, mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen. Da nach der Behandlung der Mutter mit DS-8201a ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit DS-8201a behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten