Testen der Kombination von DS-8201a und Olaparib bei HER2-exprimierenden Krebsarten mit Expansion bei Patienten mit Endometriumkarzinom

Eine Phase-I-Studie von DS-8201a in Kombination mit Olaparib bei HER2-exprimierenden Malignitäten

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Hauptsponsor: National Cancer Institute (NCI)

Quelle National Cancer Institute (NCI)
Kurze Zusammenfassung

Diese Phase-I-Studie identifiziert die Nebenwirkungen und die beste Dosis von DS-8201a und Olaparib in Behandlung von Patienten mit HER2-exprimierenden Krebsarten, die sich auf andere Stellen im Körper ausgebreitet haben oder kann nicht durch Operation oder Endometriumkarzinom entfernt werden. Olaparib ist ein Medikament, das eine blockiert Enzym, das an vielen Zellfunktionen beteiligt ist, einschließlich der Reparatur von Desoxyribonukleinsäure (DNA) Schaden. Das Blockieren dieses Enzyms kann dazu beitragen, dass Tumorzellen ihre beschädigte DNA nicht reparieren. sie sterben lassen. DS-8201a ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Dieser Agent besteht aus zwei Komponenten: eine Antikörperkomponente und eine Chemotherapiekomponente. Die Antikörperkomponente ist an die gebunden Chemotherapiemoleküle. Bei Verabreichung von DS-8201a zielt der Antikörper ab und bindet an Tumorzellen, die reichlich HER2 (human-epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2) aufweisen, was a Protein auf der Oberfläche einiger Tumorzellen. Die Chemotherapie tritt dann in die Zellen ein und blockiert DNA-Replikation in den Tumorzellen mit reichlich HER2, wodurch sie sterben. DS-8201a geben und Olaparib kann den Krebs schrumpfen oder stabilisieren.

detaillierte Beschreibung

HAUPTZIELE:

I. Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination von Trastuzumab-Deruxtecan (DS-8201a) in Kombination mit Olaparib und zur Bestimmung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D).

II. Um die Sicherheit und Verträglichkeit dieser Kombination in einer Dosiserweiterungskohorte in zu bewerten Patienten mit serösem Uteruskarzinom.

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Beobachtung und Aufzeichnung der Antitumoraktivität, gemessen anhand der objektiven Ansprechrate (ORR), klinische Nutzenrate, progressionsfreies Überleben (PFS) und Ansprechdauer (DoR).

II. Messung der HER2-Baseline-Expression durch Immunhistochemie (IHC) in einem Zentrallabor und korrelieren mit der Reaktion in der Dosissteigerung und in der Dosiserweiterung.

III. Bewertung der pharmakokinetischen (PK) Plasmaprofile von Olaparib und DS-8201a Metaboliten bei kombinierter Verabreichung in der Dosissteigerung und in der Dosis Erweiterung.

IV. Zur Bestimmung der Marker der DNA-Schadensantwort (DDR) in Tumorproben zu Studienbeginn und On-Treatment bei Patienten mit serösem Uteruskarzinom in der Dosiserweiterung.

EXPLORATORY OBJECTIVES:

I. Messung der HER2-Baseline-Expression durch Immun-Massenspektroskopie und Korrelation mit Grundlinie zentrale IHC und mit Ansprechen in der Dosissteigerung und in der Dosiserweiterung.

II. Um die Bildung von Topoisomerase I zu messen, spaltete ich die Komplexbildung (TOP1cc) im Blut Proben und korrelieren mit dem Ansprechen in der Dosissteigerung und in der Dosiserweiterung.

III. Zur Messung der Bildung von TOP1cc in Tumorproben zu Studienbeginn und während der Behandlung und korrelieren mit dem Ansprechen bei Patienten mit serösem Uteruskarzinom in der Dosiserweiterung.

IV. Messung von Veränderungen der HER2-Expression im Verlauf der Behandlung durch IHC und Immun Mehrfachreaktionsüberwachung-Massenspektrometrie (ImmunoMRM) und korrelieren mit der Reaktion in Patienten mit serösem Uteruskarzinom in der Dosiserweiterung.

V. Bestimmung von Biomarkern für Reaktion und Resistenz in Tumor- und Blutproben, einschließlich Sequenzierung des gesamten Exoms (WES) und Ribonukleinsäure (RNA).

ÜBERBLICK: Dies ist eine Dosis-Eskalations-Studie.

Die Patienten erhalten Trastuzumab Deruxtecan intravenös (IV) über 30-90 Minuten am Tag 1 und Olaparib oral (PO) zweimal täglich (BID) an den Tagen 1-21. Zyklen wiederholen sich alle 21 Tage in der Fehlen eines Fortschreitens der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten 30 Tage lang nachuntersucht.

Gesamtstatus Noch nicht rekrutiert
Anfangsdatum 31. Oktober 2020
Fertigstellungstermin 1. September 2021
Primäres Abschlussdatum 1. September 2021
Phase Phase 1
Studientyp Interventionell
Primärer Ausgang
Messen Zeitfenster
Maximal tolerierte Dosis / empfohlene Phase-2-Dosis Bis zu 42 Tage
Inzidenz unerwünschter Ereignisse Bis zu 30 Tage nach der Behandlung
Sekundäres Ergebnis
Messen Zeitfenster
Objektive Rücklaufquote (ORR) Bis zu 30 Tage nach der Behandlung
Klinische Nutzenrate (CBR) Bis zu 30 Tage nach der Behandlung
Antwortdauer (FOR) Bis zu 30 Tage nach der Behandlung
HER2-Ausdruck An der Grundlinie
Plasma-Pharmakokinetik (PK) -Profile Bis zu 30 Tage nach der Behandlung
Marker für die Schadensantwort von Desoxyribonukleinsäure (DNA) (DDR) Zu Studienbeginn und während der Behandlung
Einschreibung 51
Bedingung
Intervention

Interventionsart: Arzneimittel

Interventionsname: Olaparib

Beschreibung: PO gegeben

Armgruppenetikett: Behandlung (Trastuzumab Deruxtecan, Olaparib)

Interventionsart: Biologisch

Interventionsname: Trastuzumab Deruxtecan

Beschreibung: Gegeben IV

Armgruppenetikett: Behandlung (Trastuzumab Deruxtecan, Olaparib)

Teilnahmeberechtigung

Kriterien:

Einschlusskriterien:

- Dosis-Eskalationsphase

- Patienten müssen eine histologisch bestätigte Malignität haben, die metastasierend ist oder nicht resezierbar und für die es keine Standardkurations- oder Palliativmaßnahmen gibt oder sind nicht mehr wirksam

- DOSIERUNGSERWEITERUNGSPHASE

- Patienten müssen ein histologisch bestätigtes seröses Uteruskarzinom mit mindestens einem haben Für die Biopsie geeignete Läsion ohne signifikantes Risiko für den Patienten

- Die Krankheit des Patienten muss anhand der Bewertungskriterien für das Ansprechen in oder auswertbar sein Solid Tumors (RECIST) Version 1.1

- DOSE ESCALATION UND DOSE EXPANSION PHASES

- Die Patienten müssen mindestens eine zytotoxische Chemotherapie erhalten haben

- Patienten können eine unbegrenzte Anzahl zusätzlicher Chemotherapie-Linien erhalten haben, gezielte Therapie, biologische Therapie oder Hormontherapie

- Patienten müssen HER2-positive oder HER2-exprimierende Tumoren haben, die von einer Klinik bestimmt wurden Vom CLIA (Laboratory Improvement Act) zertifiziertes Labor. Spezifische Anforderung von HER2 Der Status ist unten aufgeführt:

- HER2 1-3 + Expression durch IHC OR

- HER2-Amplifikation durch Next Generation Sequencing Panel (NGS) oder in situ Hybridisierung (ISH) ODER

- Wenn lokale Tests nicht möglich sind, werden die Patienten Archivgewebe für einreichen zentraler HER2-Test zur Bestimmung der Eignung. Patienten mit unbekanntem oder negativem Ergebnis HER2-Tests sind nicht zulässig

- Den Patienten muss archiviertes formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes (FFPE) Gewebe zur Verfügung stehen zur zentralen Bestätigung des HER2-Tests

- Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = <1 (Karnofsky> = 70%)

- Hämoglobin> = 10,0 g / dl (innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung / Registrierung)

- Absolute Neutrophilenzahl> = 1.000 / mcL (innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung / Registrierung)

- Die Verabreichung von Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) ist nicht zulässig innerhalb von 1 Woche vor dem Screening

- Thrombozyten> = 100.000 / mcL (innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung / Registrierung)

- Innerhalb einer Woche zuvor sind keine Transfusionen mit roten Blutkörperchen oder Blutplättchen zulässig zur Screening-Bewertung

- Gesamtbilirubin = <1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), (<3 x ULN in der Vorhandensein von dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen zu Studienbeginn) (innerhalb von 14 Tage der Randomisierung / Einschreibung)

- Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutam-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) / Alaninaminotransferase (ALT) (Serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) = <3 x institutionelle ULN (innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung / Einschreibung)

- Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) = <1,5 x ULN / Prothrombinzeit (PT) und aktiviert partielle Thromboplastinzeit (aPTT) (innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung / Registrierung)

- Kreatinin = <1,5 x institutionelle ULN (innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung / Registrierung) ODER

- Glomeruläre Filtrationsrate (GFR)> = 51 ml / min / 1,73 m ^ 2, sofern keine unterstützenden Daten vorliegen sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten, nicht weniger als 30 ml / min / 1,73 m ^ 2 (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung) (innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung / Registrierung)

- Die Patienten müssen eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)> = 50% haben Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA) Scan innerhalb von 28 Tagen vor Randomisierung / Registrierung

- Patienten, die HIV-positiv (Human Immunodeficiency Virus) sind, können teilnehmen, wenn sie dies tun die folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

- Sie müssen in ihrem antiretroviralen Regime stabil sein und sie müssen gesund sein aus einer HIV-Perspektive

- Sie müssen eine nicht nachweisbare Viruslast und eine CD4-Zahl> = 250 Zellen / ul aufweisen 7 Tage nach der Einschreibung

- Sie dürfen derzeit keine prophylaktische Therapie für einen Opportunisten erhalten Infektion und darf in den letzten 6 Jahren keine opportunistische Infektion gehabt haben Monate

- HIV-infizierte Patienten sollten alle 12 Wochen auf Viruslast und CD4 überwacht werden zählt

- Für Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis B-Virus (HBV) -Infektion das HBV-Virus Wenn angezeigt, muss die Belastung bei einer supprimierenden Therapie nicht nachweisbar sein

- Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus-Infektion (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt worden sein und geheilt. Für Patienten mit HCV-Infektion, die derzeit in Behandlung sind, sind sie berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben

- Patienten mit Hirnmetastasen sollten stabil und ohne Steroide sein und mindestens 4 Wochen von Strahlung zum Zeitpunkt der Registrierung

- Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen Malignität, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung dies tut nicht das Potenzial haben, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des zu beeinträchtigen Untersuchungsschema sind für diese Studie geeignet

- Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder Anamnese von Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln sollte eine klinische Risikobewertung des Herzens haben Funktion unter Verwendung der Funktionsklassifikation der New York Heart Association Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, sollten besser als Klasse 2B sein

- Die Auswirkungen von DS-8201a und Olaparib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt aus diesem Grund und weil HER2-Antikörper an Topoisomerase-1-Inhibitoren konjugiert sind sowie PARP-Inhibitoren sind als teratogen bekannt; also Frauen im gebärfähigen Alter Potenzial und Männer müssen zustimmen, hochwirksame Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode der Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studienbeginn für die Dauer von Studienteilnahme und für mindestens 7 Monate (Frauen im gebärfähigen Alter) [WOCBP] nur) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Sollte eine Frau schwanger werden oder Sie vermutet, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnimmt sollte ihren behandelnden Arzt sofort informieren. Männer, die behandelt oder eingeschrieben sind Das Protokoll muss auch zustimmen, vor der Studie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss von DS-8201a und Olaparib-Verabreichung.

- Frauen mit nicht gebärfähigem Potenzial, definiert als Frauen vor der Menopause mit a dokumentierte Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate von spontane Amenorrhoe (in fraglichen Fällen eine Blutprobe bei gleichzeitiger Follikel-stimulierendes Hormon [FSH]> 40 mIU / ml und Östradiol <40 pg / ml [<147 pmol / l] ist bestätigend) sind förderfähig. Frauen auf Hormonersatztherapie (HRT) und deren Der Menopausenstatus ist zweifelhaft, um eine der Verhütungsmethoden anwenden zu können Umrissen für Frauen im gebärfähigen Alter, wenn sie ihre HRT fortsetzen möchten Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um eine Bestätigung von zu ermöglichen Status nach der Menopause vor Studieneinschluss. Für die meisten Formen der HRT mindestens 2-4 Zwischen dem Absetzen der Therapie und der Blutentnahme vergehen Wochen. dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihrer postmenopausalen Status können sie die Verwendung von HRT während der Studie ohne Verwendung eines Verhütungsmittels wieder aufnehmen Methode

- Männliche Probanden dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studiums kein Sperma einfrieren oder spenden Studienzeitraum und mindestens 4 Monate nach der endgültigen Verabreichung des Studienarzneimittels. Die Erhaltung der Spermien sollte vor der Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen werden

- Weibliche Probanden dürfen ab dem Zeitpunkt von keine Eizellen mehr spenden oder für den eigenen Gebrauch abrufen Screening und während der gesamten Behandlungsdauer der Studie und für mindestens 7 Monate danach die endgültige Studie Arzneimittelverabreichung

- Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmer mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die a Ein gesetzlich autorisierter Vertreter (LAR) und / oder ein Familienmitglied werden ebenfalls verfügbar sein berechtigt

Ausschlusskriterien:

- Patienten, die innerhalb von 4 Wochen eine Chemotherapie (einschließlich einer medikamentösen Antikörpertherapie) erhalten haben mit folgenden Ausnahmen: 1 Woche für wöchentliches Paclitaxel; 2 Wochen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, für niedermolekulare Wirkstoffe wie z 5-Fluorouracil-basierte Mittel, Folinat-Mittel, hormonelle Mittel; oder 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C.

- Patienten, die innerhalb von 4 Wochen eine Strahlentherapie erhalten haben

- Patienten, die innerhalb von 4 Wochen einer größeren Operation unterzogen wurden

- Patienten, die andere Prüfmittel erhalten

- Für die Dosiserweiterungskohorte: Patienten, die zuvor PARP-Inhibitoren erhalten haben

- Patienten mit einer (nicht infektiösen) interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte (ILD) / Pneumonitis, die Steroide erfordert, aktuelle ILD / Pneumonitis hat oder wo Der Verdacht auf ILD / Pneumonitis kann durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden

- Patienten mit klinisch schwerem Lungenkompromiss infolge von Interkurrenten Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zugrunde liegende Lungenerkrankungen (d.h. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD], restriktive Lungenerkrankung, Pleura Erguss usw.) und alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder Entzündungsstörungen mit mögliche Lungenbeteiligung (d. h. rheumatoide Arthritis, Sjögren, Sarkoidose, usw.) oder vorherige Pneumonektomie

- Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlichen chemischen oder biologischen Eigenschaften zurückzuführen sind Zusammensetzung zu DS-8201a, den inaktiven Bestandteilen des Arzneimittels Olaparib oder schwere Überempfindlichkeit gegen andere monoklonale Antikörper

- Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die mäßig oder stark sind Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind nicht förderfähig. Weil die Listen dieser Wirkstoffe sind Es ändert sich ständig und es ist wichtig, regelmäßig einen regelmäßig aktualisierten Arzt aufzusuchen Im Rahmen der Registrierung / Einverständniserklärung wird der Patient sein Beratung über das Risiko von Interaktionen mit anderen Agenten und was zu tun ist, wenn es neu ist Medikamente müssen verschrieben werden oder wenn der Patient eine neue erwägt rezeptfreie Medizin oder Kräuterprodukt

- Patienten mit einer Krankengeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten zuvor Randomisierung / Registrierung, symptomatische Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Assoziationsklasse IIb bis IV), Troponinspiegel im Einklang mit Myokardinfarkt als definiert nach Hersteller 28 Tage vor der Randomisierung

- Patienten mit einer korrigierten Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) auf> 470 ms (Frauen) oder> 450 ms (Männer) basierend auf dem Durchschnitt des dreifachen 12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG)

- Patienten mit klinisch signifikanter Hornhauterkrankung nach Ansicht der Ermittler

- Patienten mit multiplen primären Malignitäten innerhalb von 3 Jahren, außer bei angemessener Resektion Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelte In-situ-Krankheit und andere solide Tumoren kurativ behandelt

- Patienten mit einer unkontrollierten Infektion, die IV-Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika

- Patienten, die Chloroquin oder Hydroxychloroquin erhalten, benötigen eine Auswaschphase von > = 14 Tage, um für die Studie in Frage zu kommen

- Patienten mit ungelösten Toxizitäten aus früheren Krebstherapien, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad = <1 oder Grundlinie abgeklungen sind. Fächer Bei chronischem Grad 2 können Toxizitäten nach Ermessen des Prüfers in Frage kommen nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor oder Beauftragten des Sponsors (z. B. Klasse 2) Chemotherapie-induzierte Neuropathie)

- Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen / sozialen Situationen, die die Einhaltung einschränken würden Studienvoraussetzungen

- Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen, da DS-8201a ein HER2-Antikörper ist konjugiert an ein Topoisomerase 1-Inhibitormittel mit dem Potenzial für teratogenes oder abortifacient Wirkungen. Weil es ein unbekanntes, aber potentielles Risiko für nachteilige gibt Ereignisse bei stillenden Säuglingen nach Behandlung der Mutter mit DS-8201a, Das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter mit DS-8201a behandelt wird Potenzielle Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten .

Geschlecht: Alle

Mindestalter: 18 Jahre

Maximales Alter: N / A

Gesunde Freiwillige: Nein

Insgesamt offiziell
Nachname Rolle Zugehörigkeit
Jennifer L Veneris Principal Investigator Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO
Überprüfungsdatum

Oktober 2020

Verantwortliche Partei

Art: Sponsor

Hat den Zugriff erweitert Nein
Bedingung Durchsuchen
Anzahl der Waffen 1
Armgruppe

Etikette: Behandlung (Trastuzumab Deruxtecan, Olaparib)

Art: Experimental

Beschreibung: Die Patienten erhalten Trastuzumab Deruxtecan IV über 30-90 Minuten am Tag 1 und Olaparib PO BID am Tag 1-21. Die Zyklen wiederholen sich alle 21 Tage, wenn kein Fortschreiten der Krankheit oder keine inakzeptable Toxizität vorliegt.

Patientendaten Ja
Studiendesign Info

Zuweisung: N / A

Interventionsmodell: Einzelgruppenzuordnung

Hauptzweck: Behandlung

Maskierung: Keine (Open Label)

Quelle: ClinicalTrials.gov