Test della combinazione di DS-8201a e Olaparib nei tumori che esprimono HER2 con espansione in pazienti con cancro endometriale

Uno studio di fase I su DS-8201a in combinazione con Olaparib nei tumori maligni che esprimono HER2

Sponsor

Lead Sponsor: National Cancer Institute (NCI)

Fonte National Cancer Institute (NCI)
Breve riassunto

Questo studio di fase I identifica gli effetti collaterali e la migliore dose di DS-8201a e olaparib in trattamento di pazienti con tumori che esprimono HER2 che si sono diffusi in altre parti del corpo o non può essere rimosso da un intervento chirurgico o da un cancro dell'endometrio. Olaparib è un farmaco che blocca un enzima coinvolto in molte funzioni cellulari, inclusa la riparazione dell'acido desossiribonucleico (DNA) danno. Il blocco di questo enzima può aiutare a impedire alle cellule tumorali di riparare il loro DNA danneggiato, facendoli morire. DS-8201a è un coniugato farmaco-anticorpo. Questo agente ha due componenti: un componente anticorpale e un componente chemioterapico. Il componente anticorpo è attaccato al molecole chemioterapiche. Dopo la somministrazione di DS-8201a, l'anticorpo prende di mira e si lega a cellule tumorali che hanno abbondante HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano), che è a proteina sulla superficie di alcune cellule tumorali. La chemioterapia quindi entra nelle cellule e nei blocchi Replicazione del DNA nelle cellule tumorali con abbondante HER2, provocandone la morte. Dando DS-8201a e olaparib può ridurre o stabilizzare il cancro.

Descrizione dettagliata

OBIETTIVI PRIMARI:

I. Valutare la sicurezza e la tollerabilità dell'associazione di trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in combinazione con olaparib e per determinare la dose di fase 2 raccomandata (RP2D).

II. Per valutare la sicurezza e la tollerabilità di questa combinazione in una coorte di espansione della dose in pazienti con carcinoma sieroso uterino.

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Per osservare e registrare l'attività antitumorale misurata dal tasso di risposta oggettiva (ORR), tasso di beneficio clinico, sopravvivenza libera da progressione (PFS) e durata della risposta (DoR).

II. Per misurare l'espressione HER2 di base mediante immunoistochimica (IHC) in un laboratorio centrale e correlare con la risposta nell'aumento della dose e nell'espansione della dose.

III. Per valutare i profili farmacocinetici (PK) plasmatici di olaparib e DS-8201a metaboliti quando somministrati in combinazione nell'aumento della dose e nella dose espansione.

IV. Per determinare i marcatori di risposta al danno al DNA (DDR) in campioni di tumore al basale e in trattamento in pazienti con carcinoma sieroso uterino nell'espansione della dose.

OBIETTIVI ESPLORATIVI:

I. Misurare l'espressione HER2 di base mediante spettroscopia di massa immunitaria e correlare con IHC centrale al basale e con risposta all'aumento della dose e all'espansione della dose.

II. Per misurare la formazione di topoisomerasi I cleaved complex formazione (TOP1cc) nel sangue campioni e correlare con la risposta nell'aumento della dose e nell'espansione della dose.

III. Per misurare la formazione di TOP1cc in campioni di tumore al basale e durante il trattamento e correlare con la risposta nei pazienti con carcinoma sieroso uterino nell'espansione della dose.

IV. Per misurare i cambiamenti nell'espressione di HER2 nel corso del trattamento mediante IHC e immunitario monitoraggio a reazione multipla-spettrometria di massa (immunoMRM) e correlare con la risposta in pazienti con carcinoma sieroso uterino nell'espansione della dose.

V. Per determinare i biomarcatori di risposta e resistenza in campioni di tumore e campioni di sangue, compreso il sequenziamento dell'intero esoma (WES) e il sequenziamento dell'acido ribonucleico (RNA).

SCHEMA: questo è uno studio con aumento della dose.

I pazienti ricevono trastuzumab deruxtecan per via endovenosa (IV) per 30-90 minuti il ​​giorno 1 e olaparib per via orale (PO) due volte al giorno (BID) nei giorni 1-21. I cicli si ripetono ogni 21 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti per 30 giorni.

Stato generale Non ancora reclutamento
Data d'inizio 31 ottobre 2020
Data di completamento 1 settembre 2021
Data di completamento principale 1 settembre 2021
Fase Fase 1
Tipo di studio Interventistica
Il risultato principale
Misurare Lasso di tempo
Dose massima tollerata / dose raccomandata di fase 2 Fino a 42 giorni
Incidenza di eventi avversi Fino a 30 giorni dopo il trattamento
Esito secondario
Misurare Lasso di tempo
Tasso di risposta obiettiva (ORR) Fino a 30 giorni dopo il trattamento
Tasso di beneficio clinico (CBR) Fino a 30 giorni dopo il trattamento
Durata della risposta (FOR) Fino a 30 giorni dopo il trattamento
Espressione HER2 Alla base
Profili di farmacocinetica plasmatica (PK) Fino a 30 giorni dopo il trattamento
Marcatori della risposta al danno (DDR) dell'acido desossiribonucleico (DNA) Al basale e durante il trattamento
Iscrizione 51
Condizione
Intervento

Tipo di intervento: Farmaco

Nome intervento: Olaparib

Descrizione: Dato PO

Etichetta del gruppo del braccio: Trattamento (trastuzumab deruxtecan, olaparib)

Tipo di intervento: Biologico

Nome intervento: Trastuzumab Deruxtecan

Descrizione: Dato IV

Etichetta del gruppo del braccio: Trattamento (trastuzumab deruxtecan, olaparib)

Eleggibilità

Criteri:

Criterio di inclusione:

- FASE DI AUMENTAZIONE DELLA DOSE

- I pazienti devono avere tumori maligni confermati istologicamente che siano metastatici o non resecabile e per cui non esistono misure curative o palliative standard o non sono più efficaci

- FASE DI ESPANSIONE DELLA DOSE

- I pazienti devono avere un carcinoma sieroso uterino istologicamente confermato con almeno uno lesione adatta alla biopsia senza rischi significativi per il paziente

- La malattia del paziente deve essere valutabile o misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta in Tumori solidi (RECIST) versione 1.1

- FASI DI AUMENTO DELLA DOSE E DI ESPANSIONE DELLA DOSE

- I pazienti devono aver avuto almeno una precedente linea di chemioterapia citotossica

- I pazienti possono aver ricevuto un numero illimitato di linee aggiuntive di chemioterapia, terapia mirata, terapia biologica o terapia ormonale

- I pazienti devono avere tumori che esprimono HER2-positivi o HER2 determinati da una clinica Laboratorio certificato Laboratory Improvement Act (CLIA) Requisito specifico di HER2 lo stato è delineato di seguito:

- HER2 1-3 + espressione di IHC OR

- Amplificazione HER2 mediante pannello di sequenziamento di nuova generazione (NGS) o in situ ibridazione (ISH) OR

- Se il test locale non è fattibile, i pazienti invieranno il tessuto d'archivio per test HER2 centrale per determinare l'idoneità Pazienti con malattia sconosciuta o negativa Il test HER2 non sarà idoneo

- I pazienti devono avere a disposizione tessuto archiviato fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) per la conferma centrale del test HER2

- Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = <1 (Karnofsky> = 70%)

- Emoglobina> = 10,0 g / dL (entro 14 giorni dalla randomizzazione / arruolamento)

- Conta assoluta dei neutrofili> = 1.000 / mcl (entro 14 giorni dalla randomizzazione / arruolamento)

- Non è consentita la somministrazione di fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) entro 1 settimana prima della valutazione dello screening

- Piastrine> = 100.000 / mcl (entro 14 giorni dalla randomizzazione / arruolamento)

- Non sono consentite trasfusioni con globuli rossi o piastrine entro 1 settimana prima alla valutazione di screening

- Bilirubina totale = <1,5 x limite superiore di normalità istituzionale (ULN), (<3 x ULN nel presenza di sindrome di Gilbert documentata o metastasi epatiche al basale) (entro 14 giorni di randomizzazione / iscrizione)

- Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT]) / alanina aminotransferasi (ALT) (glutammato piruvato transaminasi sierica [SGPT]) = <3 x ULN istituzionale (entro 14 giorni dalla randomizzazione / iscrizione)

- Rapporto internazionale normalizzato (INR) = <1,5 x ULN / tempo di protrombina (PT) e attivato tempo di tromboplastina parziale (aPTT) (entro 14 giorni dalla randomizzazione / arruolamento)

- Creatinina = <1,5 x ULN istituzionale (entro 14 giorni dalla randomizzazione / arruolamento) OPPURE

- Velocità di filtrazione glomerulare (GFR)> = 51 mL / min / 1,73 m ^ 2 a meno che non esistano dati a supporto uso sicuro a valori di funzionalità renale inferiori, non inferiori a 30 mL / min / 1,73 m ^ 2 (utilizzando il Cockcroft-Gault Equation) (entro 14 giorni dalla randomizzazione / iscrizione)

- I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)> = 50% da un ecocardiogramma (ECHO) o acquisizione multigata (MUGA) entro 28 giorni prima randomizzazione / iscrizione

- I pazienti che sono positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono partecipare SE lo fanno soddisfare i seguenti requisiti di idoneità:

- Devono essere stabili con il loro regime antiretrovirale e devono essere sani dal punto di vista dell'HIV

- Devono avere una carica virale non rilevabile e una conta dei CD4> = 250 cellule / ul all'interno 7 giorni dall'iscrizione

- Non devono essere attualmente sottoposti a terapia profilattica per un opportunista infezione e non deve aver avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 6 mesi

- I pazienti con infezione da HIV devono essere monitorati ogni 12 settimane per la carica virale e il CD4 conta

- Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), il virus HBV il carico non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicato

- I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curato. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, lo sono idonei se hanno una carica virale di HCV non rilevabile

- I pazienti con metastasi cerebrali devono essere stabili e senza steroidi e per almeno 4 settimane dalle radiazioni al momento della registrazione

- Pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento lo fa non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono ammissibili per questo studio

- Pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattie cardiache o anamnesi di il trattamento con agenti cardiotossici, deve avere una valutazione del rischio clinico cardiaco funzione utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association idonei per questo studio, i pazienti dovrebbero essere migliori della classe 2B

- Gli effetti di DS-8201a e olaparib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti questo motivo e perché l'anticorpo HER2 si è coniugato con agenti inibitori della topoisomerasi 1 così come gli inibitori di PARP sono noti per essere teratogeni; quindi, donne in età fertile potenziale e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (ormonale o metodo barriera di controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata di partecipazione allo studio e per almeno 7 mesi (donne in età fertile [WOCBP] solo) dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospetta che sia incinta mentre lei o il suo partner sta partecipando a questo studio, lei deve informare immediatamente il suo medico curante. Uomini trattati o arruolati su questo protocollo deve anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per il durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento del DS-8201a e somministrazione di olaparib.

- Donne in età non fertile definite come femmine in pre-menopausa con a legatura delle tube documentata o isterectomia; o postmenopausale definita come 12 mesi di amenorrea spontanea (in casi discutibili, un prelievo di sangue con simultanea ormone follicolo-stimolante [FSH]> 40 mIU / mL ed estradiolo <40 pg / mL [<147 pmol / L] è di conferma) sono ammissibili Donne in terapia ormonale sostitutiva (TOS) e di cui lo stato della menopausa è in dubbio sarà necessario utilizzare uno dei metodi contraccettivi indicato per le donne in età fertile se desiderano continuare la loro TOS durante lo studio, altrimenti devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma di stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, almeno 2-4 trascorreranno settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. A seguito della conferma della loro post-menopausa stato, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un contraccettivo metodo

- I soggetti di sesso maschile non devono congelare o donare sperma a partire dallo screening e durante tutto il periodo di studio e almeno 4 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio. La conservazione dello sperma deve essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio

- I soggetti di sesso femminile non devono donare, o recuperare per uso proprio, ovuli dal momento del screening e per tutto il periodo di trattamento in studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio

- Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che hanno a Sarà inoltre disponibile un rappresentante legalmente autorizzato (LAR) e / o un familiare idoneo

Criteri di esclusione:

- Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia (inclusa la terapia farmacologica con anticorpi) entro 4 settimane con le seguenti eccezioni: 1 settimana per paclitaxel settimanale; 2 settimane o cinque emivite, a seconda di quale sia la più lunga, per agenti mirati a piccole molecole come Agenti a base di 5-fluorouracile, agenti folinati, agenti ormonali; o 6 settimane per nitrosoureas o mitomicina C

- Pazienti sottoposti a radioterapia entro 4 settimane

- Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane

- Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali

- Per la coorte di espansione della dose: pazienti che hanno ricevuto in precedenza inibitori di PARP

- Pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale (non infettiva) (ILD) / polmonite che ha richiesto steroidi, ha ILD / polmonite in corso o dove la sospetta ILD / polmonite non può essere esclusa mediante imaging allo screening

- Pazienti con compromissione polmonare clinicamente grave derivante da intercorrente malattie polmonari inclusi, ma non limitati a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (cioè emboli polmonari entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, malattia polmonare ostruttiva cronica grave [COPD], malattia polmonare restrittiva, pleurica versamento, ecc.) e qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio con potenziale coinvolgimento polmonare (cioè artrite reumatoide, Sjogren, sarcoidosi, ecc.) o precedente pneumonectomia

- Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di sostanze chimiche o biologiche simili composizione a DS-8201a, gli ingredienti inattivi nel prodotto farmaceutico, olaparib o grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali

- Pazienti che ricevono farmaci o sostanze moderati o forti Gli inibitori o gli induttori del CYP3A non sono idonei perché gli elenchi di questi agenti lo sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un medico aggiornato di frequente Come parte delle procedure di arruolamento / consenso informato, il paziente sarà consigliato sul rischio di interazioni con altri agenti e cosa fare se nuovo i farmaci devono essere prescritti o se il paziente sta considerando un nuovo farmaci da banco o prodotti a base di erbe

- Pazienti con anamnesi di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti randomizzazione / arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) (New York Heart Classe di associazione da IIb a IV), livelli di troponina compatibili con infarto miocardico come definito secondo il produttore 28 giorni prima della randomizzazione

- Pazienti con prolungamento dell'intervallo QT (QTc) corretto fino a> 470 ms (femmine) o> 450 ms (maschi) in base alla media dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni triplicato di screening (ECG)

- Pazienti con patologia corneale clinicamente significativa secondo il investigatore

- Pazienti con tumori maligni primari multipli entro 3 anni, tranne adeguatamente resecati cancro della pelle non melanoma, malattia in situ trattata in modo curativo e altri tumori solidi trattati curativamente

- Pazienti con un'infezione incontrollata che richiede antibiotici EV, antivirali o antimicotici

- I pazienti che ricevono clorochina o idrossiclorochina richiederanno un periodo di washout di > = 14 giorni per essere ammessi allo studio

- Pazienti con tossicità non risolte da precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al grado = <1 o al basale. Soggetti con tossicità croniche di grado 2 possono essere ammissibili a discrezione dello sperimentatore previa consultazione con il monitor medico sponsor o designato (ad esempio, grado 2 neuropatia indotta dalla chemioterapia)

- Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la compliance requisiti di studio

- Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché DS-8201a è un anticorpo HER2 coniugato a un agente inibitore della topoisomerasi 1 con potenziale teratogeno o effetti abortivi. Perché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi eventi in lattanti secondari al trattamento della madre con DS-8201a, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con DS-8201a potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio .

Genere: Tutti

Età minima: 18 anni

Età massima: N / A

Volontari sani: No

Ufficiale generale
Cognome Ruolo Affiliazione
Jennifer L Veneris Principal Investigator Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO
Data di verifica

Ottobre 2020

Parte responsabile

Genere: Sponsor

Ha accesso esteso No
Condizione Sfoglia
Numero di armi 1
Braccio di gruppo

Etichetta: Trattamento (trastuzumab deruxtecan, olaparib)

Genere: Sperimentale

Descrizione: I pazienti ricevono trastuzumab deruxtecan EV per 30-90 minuti il ​​giorno 1 e olaparib PO BID nei giorni 1-21. I cicli si ripetono ogni 21 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Dati del paziente
Informazioni sul design dello studio

Assegnazione: N / A

Modello di intervento: Assegnazione a gruppo singolo

Scopo principale: Trattamento

Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Fonte: ClinicalTrials.gov