Testare la combinazione di DS-8201a e Olaparib nei tumori che esprimono HER2 con espansione in pazienti con carcinoma endometriale

Criterio di inclusione:

• FASE DI AUMENTO DELLA DOSE
• I pazienti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistano o non siano più efficaci
• FASE DI ESPANSIONE DELLA DOSE
• Le pazienti devono avere un carcinoma sieroso uterino confermato istologicamente con almeno una lesione adatta alla biopsia senza rischi significativi per la paziente. Questa lesione può anche essere utilizzata per la valutazione per il criterio seguente
• La malattia del paziente deve essere valutabile o misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1. La lesione biopsiabile può essere uguale alla lesione valutabile
• FASI DI ESCALATION DELLA DOSE E DI ESPANSIONE DELLA DOSE
• I pazienti devono aver avuto almeno una linea precedente di chemioterapia citotossica
• I pazienti possono aver ricevuto un numero illimitato di linee aggiuntive di chemioterapia, terapia mirata, terapia biologica o terapia ormonale

• I pazienti devono avere tumori HER2-positivi o che esprimono HER2 determinati da un laboratorio certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Il requisito specifico dello stato HER2 è descritto di seguito:

  • Espressione di HER2 1-3+ mediante IHC OR
  • Amplificazione di HER2 mediante pannello di sequenziamento di nuova generazione (NGS) o ibridazione in situ (ISH) OPPURE
  • Se il test locale non è fattibile, i pazienti sottoporranno il tessuto d'archivio al test HER2 centrale per determinare l'idoneità. I pazienti con test HER2 sconosciuto o negativo non saranno idonei
• I pazienti devono disporre di tessuto archiviato fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) disponibile per la conferma centrale del test HER2
• Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di DS-8201a in combinazione con olaparib in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)

• Emoglobina >= 10,0 g/dL (entro 14 giorni dalla randomizzazione/arruolamento)

  • Non sono consentite trasfusioni con globuli rossi o piastrine entro 1 settimana prima della valutazione di screening

• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL (entro 14 giorni dalla randomizzazione/arruolamento)

  • Non è consentita la somministrazione di fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) entro 1 settimana prima della valutazione di screening

• Piastrine >= 100.000/mcL (entro 14 giorni dalla randomizzazione/arruolamento)

  • Non sono consentite trasfusioni con globuli rossi o piastrine entro 1 settimana prima della valutazione di screening
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN), (< 3 x ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata o metastasi epatiche al basale) (entro 14 giorni dalla randomizzazione/arruolamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x ULN istituzionale (entro 14 giorni dalla randomizzazione/arruolamento)
• Rapporto normalizzato internazionale (INR)/tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN (entro 14 giorni dalla randomizzazione/arruolamento)
• Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale (entro 14 giorni dalla randomizzazione/arruolamento) OPPURE
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 51 ml/min/1,73 m^2 a meno che non esistano dati a sostegno dell'uso sicuro a valori di funzionalità renale inferiori, non inferiori a 30 ml/min/1,73 m^2 (utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) (entro 14 giorni dalla randomizzazione/iscrizione)
• I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% tramite un ecocardiogramma (ECHO) o una scansione di acquisizione multigated (MUGA) entro 28 giorni prima della randomizzazione/arruolamento

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono partecipare SE soddisfano i seguenti requisiti di idoneità:

  • Devono essere stabili con il loro regime antiretrovirale e devono essere sani dal punto di vista dell'HIV
  • Devono avere una carica virale non rilevabile e una conta di CD4 >= 250 cellule/uL entro 7 giorni dall'arruolamento
  • Non devono essere attualmente sottoposti a terapia profilattica per un'infezione opportunistica e non devono aver avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 6 mesi
  • I pazienti con infezione da HIV devono essere monitorati ogni 12 settimane per la carica virale e la conta dei CD4
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali devono essere stabili e senza steroidi e almeno 4 settimane dalla radiazione al momento della registrazione
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei per questo studio, i pazienti dovrebbero essere migliori della classe 2B
• Gli effetti di DS-8201a e olaparib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché è noto che l'anticorpo HER2 coniugato a un inibitore della topoisomerasi 1 e gli inibitori di PARP sono teratogeni; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 7 mesi (donne in età fertile potenziale [solo WOCBP]) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di DS-8201a e olaparib
• Donne in età non fertile definite come donne in pre-menopausa con una legatura delle tube documentata o isterectomia; o postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea (in casi dubbi, un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 mIU/mL ed estradiolo < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] è confermativo) . Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi delineati per le donne in età fertile se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo
• I soggetti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e almeno 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. La conservazione dello sperma deve essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio
• I soggetti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale ovuli dal momento dello screening e per tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia (compresa la terapia con farmaci anticorpali) entro 4 settimane con le seguenti eccezioni: 1 settimana per paclitaxel settimanale; 2 settimane o cinque emivite, qualunque sia la più lunga, per agenti mirati a piccole molecole come agenti a base di 5-fluorouracile, agenti folinati, agenti ormonali; o 6 settimane per le nitrosouree o la mitomicina C
• Pazienti sottoposti a radioterapia entro 4 settimane
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Per la coorte di espansione della dose: pazienti che hanno ricevuto in precedenza inibitori di PARP
• Pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, con ILD/polmonite in corso o in cui il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening
• Pazienti con compromissione polmonare clinicamente grave derivante da malattie polmonari intercorrenti inclusi, ma non limitati a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (es. emboli polmonari entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, grave broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO], malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.) e qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria con potenziale coinvolgimento polmonare (ad es. artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi, ecc.), o precedente pneumonectomia
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a DS-8201a, agli ingredienti inattivi nel prodotto farmaceutico, olaparib o grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori moderati o forti del CYP3A non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti con anamnesi di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la randomizzazione/arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (classe da IIb a IV della New York Heart Association), livelli di troponina compatibili con infarto miocardico come definito dal produttore 28 giorni prima randomizzazione
• Pazienti con un prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) a > 470 ms (femmine) o > 450 ms (maschi) in base alla media dell'elettrocardiogramma (ECG) triplicato di screening a 12 derivazioni
• Pazienti con tumori maligni primitivi multipli entro 3 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma adeguatamente resecato, malattia in situ trattata curativamente e altri tumori solidi trattati curativamente
• Pazienti con un'infezione incontrollata che richiede antibiotici EV, antivirali o antimicotici
• I pazienti che ricevono clorochina o idrossiclorochina richiederanno un periodo di washout di >= 14 giorni per essere ammessi allo studio
• Pazienti con tossicità irrisolte dalla precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al grado = < 1 o al basale. I soggetti con tossicità cronica di grado 2 possono essere ammissibili a discrezione dello sperimentatore dopo aver consultato il monitor medico sponsor o designato (ad esempio, neuropatia indotta da chemioterapia di grado 2)
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché DS-8201a è un anticorpo HER2 coniugato a un agente inibitore della topoisomerasi 1 con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con DS-8201a, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con DS-8201a. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio