Časné odstranění drénu versus standardní léčba drenáže po distální pankreatektomii (časná distální) (Early-Dist)

ODŮVODNĚNÍ A VÝZKUMNÁ OTÁZKA Distální pankreatektomie (DP) je definována jako resekce levé části slinivky břišní rozprostírající se od krku k ocasu žlázy. DP je zatížen výskytem klinicky relevantní pooperační pankreatické píštěle (CR-POPF) u významné části pacientů. Tradičně byly během DP drény umístěny intraoperačně v blízkosti pankreatického pahýlu, aby se zmírnil potenciální výskyt POPF. Po operaci byly drény obvykle udržovány na místě, dokud nebyla vyloučena POPF přítomností hodnot amylázy drenážní tekutiny (DFA) nižších než trojnásobek horní hranice normální sérové ​​amylázy a „nezlověstného“ vzhledu drenážní tekutiny v souladu s s definicí International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS). Z tohoto důvodu byly drény po operaci obvykle udržovány na místě po dobu alespoň 5 - 7 dnů. Ačkoli existují určité předběžné důkazy, že časné odstranění drénu v podskupině pacientů s DFA1 < 2 000 U/L, žádná prospektivní studie dosud nehodnotila dopad strategie časného odstranění drénu ve srovnání se standardní léčbou. Celkovým cílem této studie je proto přispět důkazy o vlivu politiky časného odstranění drénu na pooperační výsledky po distální pankreatektomii.

Primární výzkumnou otázkou je zhodnotit, do jaké míry ovlivňuje časné pooperační odstranění drénu podle ověřené DFA1 klinicky relevantní frekvenci POPF po distální pankreatektomii ve srovnání se standardním řešením drénu. Primární (potvrzující) hypotéza je, že brzké odstranění drénu povede ke snížení podílu pacientů s POPF stupně B-C podle definice ISGPS.

Kromě toho výzkumné hypotézy, že ve srovnání se standardní péčí brzké odstranění drénu: (1) zkrátí dobu do pooperační funkční obnovy, (2) sníží počet a závažnost pooperačních komplikací, (3) sníží pooperační infekce v místě chirurgického zákroku, (4) bude testováno zlepšení fyzického funkčního stavu, (5) zlepšení kvality života související se zdravím a (6) nákladově efektivní.

NÁVRH STUDIE A ÚČASTNÍCI Studie je navržena jako dvouskupinová, pro hodnotitele zaslepená, randomizovaná studie. Účastníci budou náhodně rozděleni v poměru 1:1 do jedné ze dvou skupin: (1) standardní management drenáže nebo (2) strategie včasného odstranění drenáže. Zásah bude poskytován během pobytu v nemocnici. Dospělí lidé s onemocněním těla nebo ocasu slinivky břišní (tj. rakovina slinivky břišní, cystické novotvary, neuroendokrinní nádory slinivky břišní atd.) plánované pro distální pankreatektomii se splenektomií nebo bez splenektomie v nemocnici San Raffaele IRCCS (HSR) bude zváženo pro zařazení.

PROCES NÁBORU

Proces náboru krok za krokem je popsán níže:

1. Pacienti plánovaní na elektivní distální pankreatektomii, kteří splňují kritéria pro zařazení/vyloučení, budou o studii informováni chirurgem při první konzultaci v ordinaci
2. Pokud má pacient zájem o účast ve studii, při předoperační návštěvě kliniky nebo v době přijetí do nemocnice, zkoušející studii podrobně prodiskutuje s pacientem
3. Potenciální účastník nebo jeho zákonný zástupce si přečte formulář souhlasu. Jakmile je podepsán informovaný souhlas a pacient je zařazen do studie, bude provedeno předoperační posouzení

OPERAČNÍ TECHNIKA Bude proveden standardní chirurgický postup pro DP a nebude ovlivněn tímto protokolem studie. Volba minimálně invazivní versus otevřené techniky bude na uvážení chirurga. Obecným pravidlem je, že k pacientům s benigními lézemi nebo neuroendokrinními tumory bude přistupováno laparoskopicky, případy karcinomu pankreatu jsou diskutovány individuálně podle lokalizace tumoru a blízkosti cévy. U pacientů s rakovinou bude rutinně prováděna splenektomie a standardní lymfadenektomie. O konzervační výkon sleziny se zachováním slezinných cév se bude pokoušet pouze v nenádorových případech podle uvážení chirurga. Transekce pahýlu pankreatu bude u laparoskopických výkonů prováděna staplerem, zatímco u otevřených výkonů bude pankreas řezán skalpelem s následným selektivním sešitím pankreatického vývodu, když je vidět.

Aby bylo možné vyhodnotit souvislost mezi strukturou pankreatického parenchymu a výskytem POPF, bude kromě standardního patologického vyšetření pankreatický vzorek podroben specifickému patologickému hodnocení. Řezy barvené hematoxylinem a eosinem (H&E) (1 až 4 pro každý případ) okraje resekce pankreatu budou přezkoumány dvěma odbornými pankreatickými patology, kteří nemají žádné klinické informace. Všechna definitivní sklíčka budou hodnocena na obsah acinárních, tukových a fibrózních jako podíl z celkové plochy povrchu. Skóre acinárních, tukových a fibróz se pak vypočítá pro každého pacienta tak, aby jejich součet byl roven 100 %. Konečné skóre pro každého pacienta bude výsledkem toho, že dva patologové dosáhli konsensuální dohody obou patologů. bodování každého pacienta.

MANAGEMENT ODPOUŠTĚNÍ

Na konci operace, po přehodnocení kritérií vyloučení, budou účastníci randomizováni do jedné ze dvou skupin:

1. Standardní pooperační drenážní management: Účastníci randomizovaní do této skupiny obdrží aktuální standard péče v našem ústavu. Drén bude udržován minimálně do 5. pooperačního dne. Pokud je DFA v POD 5 nižší než trojnásobek horní hranice normální hodnoty sérové ​​amylázy a/nebo se vypouštěná tekutina nejeví „zlověstně“ (tj. měnící se od tmavě hnědé přes nazelenalou tekutinu po mléčnou vodu až po čirou „jarní vodu“ vzhled pankreatické šťávy) podle klinického týmu bude drén odstraněn. Pokud je drén udržován na místě i po POD 5, bude odstraněn v nemocnici nebo po propuštění, když je denní množství nižší než 10 ml a nejsou žádné známky probíhající infekce.
2. Předčasné odstranění drénu: Účastníci randomizovaní do této skupiny budou mít předčasné odstranění drenáže (před POD 3), pokud je DFA na POD1 nižší než 2000 U/L a/nebo se drenážní tekutina nezdá „zlověstná“ (tj. podle klinického týmu od tmavě hnědé přes nazelenalou tekutinu až po mléčnou vodu až po čistou „pramenitou vodu“ vzhled pankreatické šťávy. Pokud je DFA větší než 2000 U/L, odtok bude udržován na místě. Pokud vzorek na POD1 DFA není dostupný (např. drenážní tekutina je viskózní a hodnotu amylázy nelze vyhodnotit) nebo vzorek nemohl být analyzován (např. sběrná zkumavka tekutiny je ztracena nebo není utěsněna) DFA bude vyhodnocena v POD2 a bude zváženo odstranění drénu, pokud je DFA nižší než 2000 U /L. Pokud je DFA na POD 3 nižší než 300 U/l, což je 3násobek horní hranice normální hodnoty sérové ​​amylázy, a/nebo se odtoková tekutina nejeví „zlověstně“ (tj. měnící se od tmavě hnědé přes nazelenalou tekutinu po mléčnou vodu až po čirou „jarní vodu“ vzhled pankreatické šťávy) podle klinického týmu bude drén odstraněn. V opačném případě zůstane odtok na místě a pacient pak bude následovat standardní pooperační drenážní management, jak je popsáno výše.

Všichni pacienti budou měřit sérovou amylázu a amylázu drenážní tekutiny spolu s dalšími rutinními pooperačními laboratorními testy v POD 1 - 3 - 5 jako aktuální standard péče.

Kromě toho, protože se předpokládá, že mikrobiální kontaminace drenážní tekutiny hraje potenciální roli pro výskyt POPF, bude v POD1 (základní hodnota) a POD5 provedena kultivace v drenážní tekutině pro aerobní a/anaerobní mikroorganismy, aby se vyhodnotila prediktivní schopnost časných bakteriálních kontaminace břišní tekutiny pro klinicky relevantní POPF.

MĚŘENÍ A VÝSLEDKY Budou zaznamenány demografické údaje, anamnéza, laboratorní hodnoty a informace relevantní pro chirurgický zákrok. Hlavním (potvrzujícím) výstupem zájmu bude výskyt CF-POPF 90 dní po operaci, definovaný jako POPF stupně B nebo C podle definice ISGPS z roku 2016.

Podíl pacientů propuštěných domů bez abdominální drény představuje vysvětlující měřítko výsledku. Bude vyhodnocena při propuštění z nemocnice.

Doba do funkčního zotavení (TFR) bude měřena odečtením data operace od data, kdy účastníci dosáhnou standardizovaných kritérií (tolerance perorálního příjmu, obnovení funkce dolní části gastrointestinálního traktu, adekvátní kontrola bolesti při orální analgezii, schopnost mobilizace a sebeobsluhy a žádný důkaz neléčených zdravotních problémů).

Pooperační komplikace, které se vyskytnou při indexovém příjmu nebo při následném opětovném přijetí, pokud souvisí s operací, budou zaznamenávány do 90 dnů po operaci a odstupňovány podle závažnosti pomocí Dindo-Clavienovy klasifikace. Kromě toho bude vypočítán komplexní index komplikací.

Pooperační morbidita 90 dnů po operaci bude zahrnovat:

• Infekce v místě chirurgického zákroku klasifikované jako povrchové incizní, hluboké incize nebo orgánové prostory podle definice Centra pro kontrolu a prevenci nemocí
• Krvácení po pankreatektomii a opožděné vyprazdňování žaludku, jak je definováno ISGPS Samostatně hlášený stav aktivity bude měřen pomocí Duke Activity Status Index (DASI) a kvalita života související s obecným zdravím bude měřena pomocí Patient Reported Outcome Measure Information System (PROMIS )-29+2 Profil v2.1. Tyto dotazníky budou vyplněny před operací, 15., 30. a 90. den po operaci. Efektivita nákladů bude odhadnuta poměrem rozdílů v nákladech k rozdílům v počtu let života upravených podle kvality (QALY) mezi těmito dvěma skupinami.

SLEPÉ HODNOCENÍ Zkoušející, který není zaslepený k tomu, jak účastníci přidělují léčbu, získá všechna opatření. Kód pro přidělení skupin nebude odhalen, dokud nebudou dokončeny všechny analýzy. Účinnost zaslepení bude odhadnuta tak, že hodnotitel požádá, aby odhadl skupinové rozdělení účastníka po dokončení 90denního hodnocení. Není možné zaslepit účastníky jejich skupinovému zadání.

STATISTICKÉ ÚVAHY A ČASOVÉ OSY Nedávné studie provedené v HRS Divize pankreatické chirurgie ukázaly, že při použití standardního drenážního managementu je podíl pacientů, u kterých se rozvine CR-POPF, přibližně 46 %. Požadavek na velikost vzorku pro tuto studii byl odhadnut pro hladinu a 0,05 a 80% sílu pro detekci 23% snížení tohoto podílu (poměr rizika 0,23/0,46=0,5). Podle tohoto odhadu je vzorek 66 účastníků na skupinu považován za dostatečný pro naši analýzu. Velikost vzorku 75 účastníků na skupinu (celkový vzorek 150) je zaměřena na zohlednění možných předčasných odchodů. Regresní modely budou použity k testování hlavní hypotézy týkající se přednosti časného odstranění drénu na základě snížení CR-POPF 90 dnů po operaci. Randomizační seznam bude vytvořen s pravidlem „Blokovat randomizaci“, aby se snížilo zkreslení a dosáhlo se rovnováhy v rozdělení účastníků do dvou ramen.

Divize pankreatické chirurgie na HSR provádí ročně asi 90 distálních pankreatektomií. Na základě předchozích zkušeností ze studie bude přibližně 90 % těchto pacientů způsobilých a souhlasí s účastí. Za 21 měsíců tak mohlo být přijato 150 účastníků. S dalšími 90denními sledováními požadovanými pro primární výsledek je časová osa této studie 24 měsíců.

BEZPEČNOST Dříve dokončené studie ukázaly, že časné odstranění drénu u pacientů s hodnotami DFA1 nižšími než je validovaný práh u pacientů podstupujících resekci hlavy pankreatu je nejen bezpečné, ale i přínosné, protože snižuje výskyt CR-POPF a riziko dalších komplikací způsobených přetrvávání cizího tělesa