Tidlig avløpsfjerning versus standard dreneringsbehandling etter distal pankreatektomi (tidlig dist) (Early-Dist)

RASJONAL OG FORSKNINGSSPØRSMÅL Distal pankreatektomi (DP) er definert som reseksjon av venstre del av bukspyttkjertelen som strekker seg fra halsen til halen av kjertelen. DP er belastet av forekomsten av klinisk relevant postoperativ bukspyttkjertelfistel (CR-POPF) hos en betydelig andel av pasientene. Tradisjonelt ble dren under DP plassert intraoperativt i nærheten av bukspyttkjertelstumpen for å redusere den potensielle forekomsten av POPF. Postoperativt ble drenene vanligvis holdt på plass inntil en POPF ble utelukket av tilstedeværelsen av dreneringsvæskeamylase (DFA) verdier lavere enn 3 ganger øvre grense for normal serumamylase, og et ikke "uhyggelig" utseende av dreneringsvæske iht. med International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS) definisjon. Av denne grunn ble avløp vanligvis holdt på plass etter operasjonen i minst 5 - 7 dager. Selv om det er noen foreløpige bevis for at tidlig fjerning av drenering i undergruppen av pasienter med DFA1 < 2000 U/L, har ingen prospektive studier ennå evaluert virkningen av en strategi for tidlig drenering sammenlignet med standardbehandling. Derfor er det overordnede målet med denne studien å bidra med bevis om effekten av en tidlig dreneringsfjerningspolicy på postoperative utfall etter distal pankreatektomi.

Det primære forskningsspørsmålet er å evaluere i hvilken grad tidlig postoperativ fjerning av drenering i henhold til en validert DFA1 innvirkning på klinisk relevant POPF-frekvens etter distal pankreatektomi sammenlignet med standard dreneringsbehandling. Den primære (bekreftende) hypotesen er at tidlig fjerning av drenering vil resultere i at en redusert andel pasienter opplever grad B-C POPF i henhold til ISGPS definisjon.

Videre de utforskende hypotesene om at, i forhold til standardbehandling, tidlig fjerning av drenering vil: (1) redusere tiden til postoperativ funksjonell restitusjon, (2) redusere antall og alvorlighetsgrad av postoperative komplikasjoner, (3) redusere postoperative infeksjoner på operasjonsstedet, (4) forbedre selvrapportert fysisk funksjonsstatus, (5) forbedre generisk helserelatert livskvalitet og (6) være kostnadseffektiv, vil bli testet.

STUDIEDESIGN OG DELTAKERE Studien er designet som en to-gruppe, assessor-blind, randomisert studie. Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt med et forhold på 1:1 i en av to grupper: (1) standard avløpshåndtering eller (2) strategi for tidlig avløpsfjerning. Intervensjonen vil bli gitt under sykehusoppholdet. Voksne mennesker med bukspyttkjertel- eller halesykdommer (dvs. kreft i bukspyttkjertelen, cystiske neoplasmer, nevroendokrine svulster i bukspyttkjertelen, etc.) planlagt for distal pankreatektomi med eller uten splenektomi ved San Raffaele Hospital IRCCS (HSR) vil bli vurdert for inkludering.

REKRUTTERINGSPROSESS

Den trinnvise rekrutteringsprosessen er beskrevet nedenfor:

1. Pasienter som er planlagt for elektiv distal pankreatektomi som oppfyller inklusjons-/eksklusjonskriteriene vil bli informert om studien av en kirurg ved deres første kontorkonsultasjon
2. Hvis pasienten er interessert i å delta i studien, ved det preoperative klinikkbesøket eller ved sykehusinnleggelse, vil en prøveutforsker diskutere studien i detalj med pasienten
3. Den potensielle deltakeren eller deres juridiske representant vil lese samtykkeskjemaet. Når det informerte samtykket er signert og pasienten er registrert i studien, vil det bli foretatt en preoperativ vurdering

KIRURGISK TEKNIKK Standard kirurgisk prosedyre for DP vil bli utført og vil ikke bli påvirket av denne studieprotokollen. Valget av minimalt invasiv versus åpen teknikk vil være etter kirurgens skjønn. Som en generell regel vil pasienter med godartede lesjoner eller nevroendokrine svulster bli oppsøkt laparoskopisk, mens tilfeller av bukspyttkjertelkreft diskuteres på individuell basis i henhold til tumorlokalisering og karnærhet. Splenektomi og standard lymfadenektomi vil bli rutinemessig utført hos kreftpasienter. En miltkonserverende prosedyre med konservering av miltkar vil kun bli forsøkt i ikke-neoplastiske tilfeller etter kirurgens skjønn. Transeksjon av bukspyttkjertelstump vil bli utført med en stiftemaskin ved laparoskopiske prosedyrer, mens i åpne prosedyrer vil bukspyttkjertelen kuttes ved hjelp av skalpellen etterfulgt av selektiv suturering av bukspyttkjertelkanalen når den er synlig.

For å evaluere sammenhengen mellom pankreas parenkymal struktur og forekomst av POPF, i tillegg til standard patologivurdering, vil pankreasprøven gjennomgå en spesifikk patologisk evaluering. Haematoxylin og eosin (H&E)-fargede seksjoner (mellom 1 og 4 for hvert tilfelle) av bukspyttkjertelens reseksjonsmargin vil bli gjennomgått av to ekspert pankreaspatologer, blindet for all klinisk informasjon. Alle de definitive lysbildene vil bli vurdert for deres acinar-, fett- og fibroseinnhold som en andel av det totale overflatearealet. Acinar-, fett- og fibrose-score vil deretter beregnes for hver pasient slik at summen deres er lik var 100 %. Den endelige poengsummen for hver pasient vil være resultatet av at to patologer har oppnådd en konsensusavtale mellom de to patologene. poengsummen til hver pasient.

AVLØPSSTYRING

På slutten av operasjonen, etter å ha revurdert eksklusjonskriteriene, vil deltakerne bli randomisert i en av to grupper:

1. Standard postoperativ avløpsbehandling: Deltakere randomisert til denne gruppen vil motta gjeldende standard for omsorg ved vår institusjon. Dreneringen vil opprettholdes minst til postoperativ dag 5. Hvis DFA på POD 5 er lavere enn 3 ganger den øvre grensen for normal serumamylaseverdi, og/eller dreneringsvæsken ikke virker "uhyggelig" (dvs. varierer fra mørkebrun til grønnaktig væske til melkeaktig vann til klart "kildevann" bukspyttkjerteljuice-lignende utseende) ifølge det kliniske teamet, vil dreneringen bli fjernet. Dersom avløpet holdes på plass utover POD 5, vil det fjernes på sykehus eller etter utskrivning når den daglige mengden er lavere enn 10 ml og det ikke er tegn til pågående infeksjon.
2. Tidlig fjerning av drenering: Deltakere som er randomisert til denne gruppen, vil ha en tidlig fjerning av drenering (før POD 3) hvis DFA på POD1 er lavere enn 2000 U/L og/eller dreneringsvæsken ikke virker "skummel" (dvs. varierer fra mørkebrun til grønnaktig væske til melkeaktig vann til klart "kildevann" bukspyttkjerteljuice-lignende utseende) ifølge det kliniske teamet. Hvis DFA er større enn 2000 U/L, vil avløpet holdes på plass. Hvis prøven på POD1 DFA ikke er tilgjengelig (f.eks. dreneringsvæsken er viskøs og amylaseverdien kan ikke evalueres) eller prøven kunne ikke analyseres (f.eks. er væskeoppsamlingsrøret tapt eller ikke forseglet) DFA vil bli evaluert på POD2, og fjerning av drenering vil bli vurdert hvis DFA er lavere enn 2000 U /L. Hvis DFA på POD 3 er lavere enn 300 U/L, det vil si 3 ganger øvre grense for normal serumamylaseverdi, og/eller dreneringsvæsken ikke virker "uhyggelig" (dvs. varierer fra mørkebrun til grønnaktig væske til melkeaktig vann til klart "kildevann" bukspyttkjerteljuice-lignende utseende) ifølge det kliniske teamet, vil dreneringen bli fjernet. Ellers vil avløpet holdes på plass og .den Pasienten vil deretter følge standard postoperativ drenbehandling som beskrevet ovenfor.

Alle pasienter vil måle serumamylase og drenere væskeamylase sammen med andre rutinemessige postoperative laboratorietester på POD 1 - 3 - 5 som gjeldende standard for omsorg.

Videre, ettersom mikrobiell forurensning av dreneringsvæske anses å spille en potensiell rolle for POPF-forekomsten, vil en dreneringsvæskekultur for aerobe og/anaerobe mikroorganismer bli utført på POD1 (grunnlinje) og POD5, for å evaluere prediksjonsevnen til tidlige bakterier. kontaminering i abdominalvæsken for klinisk relevant POPF.

MÅLINGER OG RESULTAT Demografiske data, sykehistorie, laboratorieverdier og informasjon relevant for det kirurgiske inngrepet vil bli registrert. Det viktigste (bekreftende) resultatet av interesse vil være forekomsten av CF-POPF 90 dager etter operasjonen, definert som grad B eller C POPF i henhold til 2016 ISGPS-definisjonen.

Andelen pasienter som skrives ut hjem uten abdominal dren representerer det forklarende utfallsmålet. Det vil bli evaluert ved utskrivning fra sykehus.

Tid til funksjonell restitusjon (TFR) vil bli målt ved å trekke operasjonsdatoen fra datoen da deltakerne oppnår standardiserte kriterier (toleranse for oralt inntak, gjenoppretting av lavere gastrointestinal funksjon, tilstrekkelig smertekontroll ved oral analgesi, evne til mobilisering og egenomsorg og ingen bevis for ubehandlede medisinske problemer).

Postoperative komplikasjoner som oppstår under indeksinnleggelsen eller ved en påfølgende reinnleggelse, når de er relatert til operasjon, vil bli registrert inntil 90 dager etter operasjonen og gradert etter alvorlighetsgrad ved bruk av Dindo-Clavien-klassifiseringen. I tillegg vil Comprehensive Complication Index bli beregnet.

Postoperativ sykelighet 90 dager etter operasjonen vil omfatte:

• Infeksjoner på operasjonsstedet klassifisert som overfladisk incisional, dyp incisional eller organ-space i henhold til definisjonen av Center for Disease Control and Prevention
• Post-pankreatektomi blødning og forsinket gastrisk tømming som definert av ISGPS Selvrapportert aktivitetsstatus vil bli målt ved hjelp av Duke Activity Status Index (DASI) og generisk helserelatert livskvalitet vil bli målt ved hjelp av Patient Reported Outcome Measure Information System (PROMIS) )-29+2 profil v2.1. Disse spørreskjemaene vil fylles ut før operasjonen, 15, 30 og 90 dager etter operasjonen. Kostnadseffektivitet vil bli estimert ved forholdet mellom forskjeller i kostnader og forskjeller i kvalitetsjusterte leveår (QALYs) mellom de to gruppene.

BLINDET VURDERING En sensor som er blindet for deltakernes behandlingstildeling vil innhente alle tiltak. Koden for gruppetildeling vil ikke bli avslørt før alle analyser er gjennomført. Effektiviteten av blinding vil bli estimert ved å be assessor om å gjette deltakerens gruppetildeling ved fullføring av 90 dagers vurdering. Det er ikke mulig å blinde deltakerne for gruppeoppgaven deres.

STATISTISKE HENSYN OG TIDSLINJER Nylige studier utført ved HRS-avdelingen for pankreatisk kirurgi viste at når standard dreneringsbehandling brukes, er andelen pasienter som utvikler CR-POPF omtrent 46 %. Kravet til prøvestørrelse for denne studien ble estimert for et α-nivå på 0,05 og 80 % effekt for å oppdage en 23 % reduksjon i denne andelen (risikoforhold 0,23/0,46=0,5). I følge dette estimatet anses et utvalg på 66 deltakere per gruppe som tilstrekkelig for vår analyse. En prøvestørrelse på 75 deltakere per gruppe (totalt utvalg på 150) er målrettet for å ta høyde for mulig frafall. Regresjonsmodeller vil bli brukt for å teste hovedhypotesen knyttet til overlegenheten til tidlig drenfjerning basert på en reduksjon av CR-POPF 90 dager etter operasjonen. Randomiseringslisten vil bli opprettet med "Blokk randomisering"-regelen, for å redusere skjevhet og oppnå balanse i tildelingen av deltakere til de to armene.

Avdelingen for bukspyttkjertelkirurgi ved HSR utfører ca. 90 distale pankreatektomier årlig. Basert på tidligere utprøvingserfaring vil omtrent 90 % av disse pasientene være kvalifisert og godta å delta. Derfor kan 150 deltakere gjennomførbart bli registrert på 21 måneder. Med ytterligere 90 dagers oppfølging som kreves for det primære resultatet, er tidslinjen for denne studien 24 måneder.

SIKKERHET Tidligere fullførte studier har vist at tidlig avløpsfjerning hos pasienter med DFA1-verdier lavere enn en validert terskel hos pasienter som gjennomgår pankreashodereseksjon ikke bare er trygt, men gunstig, da det reduserer forekomsten av CR-POPF og risikoen for ytterligere komplikasjoner pga. persistensen til et fremmedlegeme