Tidig dräneringsborttagning kontra standard dräneringshantering efter distal pankreatektomi (tidig-dist) (Early-Dist)

MOTIVERING OCH FORSKNINGSFRÅGA Distal pankreatektomi (DP) definieras som resektion av den vänstra delen av bukspottkörteln som sträcker sig från nacken till körtelns svans. DP belastas av förekomsten av kliniskt relevant postoperativ bukspottkörtelfistel (CR-POPF) hos en betydande del av patienterna. Traditionellt placerades dränering under DP intraoperativt i närheten av bukspottkörtelstumpen för att mildra den potentiella förekomsten av POPF. Postoperativt hölls dräneringen vanligtvis på plats tills en POPF uteslöts av närvaron av dräneringsvätska amylas (DFA) värden lägre än 3 gånger den övre gränsen för normalt serumamylas, och ett icke "olyckligt" utseende av dräneringsvätska i enlighet med med definitionen av International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS). Av denna anledning hölls dräneringen vanligtvis på plats efter operationen i minst 5 - 7 dagar. Även om det finns vissa preliminära bevis för att tidig dräneringsborttagning i subgruppen av patienter med DFA1 < 2 000 U/L, har ingen prospektiv studie ännu utvärderat effekten av en strategi för tidig dräneringsborttagning jämfört med standardbehandling. Därför är det övergripande syftet med denna studie att bidra med bevis om effekten av en tidig dräneringspolicy på postoperativa resultat efter distal pankreatektomi.

Den primära forskningsfrågan är att utvärdera i vilken utsträckning tidig postoperativ dräneringsborttagning enligt en validerad DFA1 påverkar kliniskt relevant POPF-frekvens efter distal pankreatektomi jämfört med standard dräneringshantering. Den primära (bekräftande) hypotesen är att tidig dräneringsborttagning kommer att resultera i en minskad andel patienter som upplever grad B-C POPF enligt ISGPS definition.

Vidare de utforskande hypoteserna att, i jämförelse med standardvård, tidig dräneringsborttagning kommer: (1) att minska tiden till postoperativ funktionell återhämtning, (2) minska antalet och svårighetsgraden av postoperativa komplikationer, (3) minska postoperativa infektioner på operationsstället, (4) förbättra självrapporterad fysisk funktionsstatus, (5) förbättra generisk hälsorelaterad livskvalitet och (6) vara kostnadseffektiv, kommer att testas.

STUDIENS UTFORMNING OCH DELTAGARE Studien är utformad som en bedömarblind, randomiserad studie i två grupper. Deltagarna kommer att tilldelas slumpmässigt med ett förhållande på 1:1 i en av två grupper: (1) standardavloppshantering eller (2) strategi för tidig avloppsborttagning. Interventionen kommer att ges under sjukhusvistelsen. Vuxna personer med sjukdomar i bukspottkörteln eller svansen (dvs. pankreascancer, cystiska neoplasmer, pankreatiska neuroendokrina tumörer, etc.) som planeras för distal pankreatektomi med eller utan splenektomi vid San Raffaele Hospital IRCCS (HSR) kommer att övervägas för inkludering.

ANSTÄLLNINGSPROCESS

Steg-för-steg rekryteringsprocessen beskrivs nedan:

1. Patienter som är schemalagda för elektiv distal pankreatektomi som uppfyller inklusions-/exklusionskriterierna kommer att informeras om studien av en kirurg vid deras första konsultation på kontoret
2. Om patienten har intresse av att delta i studien, vid det preoperativa klinikbesöket eller vid tidpunkten för sjukhusinläggning, kommer en prövningsutredare att diskutera studien i detalj med patienten
3. Den potentiella deltagaren eller deras juridiska ombud kommer att läsa samtyckesformuläret. När det informerade samtycket har undertecknats och patienten registrerats i studien kommer en preoperativ bedömning att göras

KIRURGISK TEKNIK Det kirurgiska standardförfarandet för DP kommer att utföras och kommer inte att påverkas av detta studieprotokoll. Valet av minimalt invasiv kontra öppen teknik kommer att vara efter kirurgens gottfinnande. Som en allmän regel kommer patienter med benigna lesioner eller neuroendokrina tumörer att behandlas laparoskopiskt, medan fall av pankreascancer diskuteras individuellt beroende på tumörens lokalisering och närhet till kärlen. Splenektomi och standardlymfadenektomi kommer att utföras rutinmässigt hos cancerpatienter. En mjältkonserverande procedur med konservering av mjältkärl kommer endast att försökas i icke-neoplastiska fall efter kirurgens gottfinnande. Bukspottkörtelstumptransektion kommer att utföras med en häftapparat vid laparoskopiska procedurer, medan bukspottkörteln vid öppna procedurer skärs av med skalpellen följt av selektiv suturering av pankreaskanalen när den är synlig.

För att utvärdera sambandet mellan pankreas parenkymal struktur och förekomst av POPF, utöver standard patologibedömning, kommer pankreasprovet att genomgå en specifik patologisk utvärdering. Haematoxylin och eosin (H&E)-färgade sektioner (mellan 1 och 4 för varje fall) av pankreasresektionsmarginalen kommer att granskas av två expert pankreaspatologer, blinda för all klinisk information. Alla de definitiva objektglasen kommer att bedömas för deras acinar-, fett- och fibrosinnehåll som en andel av den totala ytan. Acinar, fett och fibros poäng kommer sedan att beräknas för varje patient så att deras summa är lika med var 100%. Slutpoängen för varje patient kommer att vara resultatet av att två patologer nått en överenskommelse mellan de två patologerna. poängen för varje patient.

AVLOPPSHANTERING

I slutet av operationen, efter att ha omvärderat uteslutningskriterierna, kommer deltagarna att randomiseras till en av två grupper:

1. Standard postoperativ dräneringshantering: Deltagare randomiserade till denna grupp kommer att få den nuvarande standarden för vård på vår institution. Dräneringen kommer att bibehållas åtminstone till postoperativ dag 5. Om DFA på POD 5 är lägre än 3 gånger den övre gränsen för normalt serumamylasvärde, och/eller dräneringsvätskan inte verkar "olycklig" (dvs. varierar från mörkbrun till grönaktig vätska till mjölkaktigt vatten till rent "källvatten" pankreasliknande utseende) enligt det kliniska teamet kommer avloppet att tas bort. Om avloppet hålls på plats efter POD 5 kommer det att tas bort på sjukhus eller efter utskrivning när den dagliga mängden är lägre än 10 ml och det inte finns några tecken på pågående infektion.
2. Tidig avloppsborttagning: Deltagare som randomiserats till denna grupp kommer att ha en tidig avloppsborttagning (före POD 3) om DFA på POD1 är lägre än 2000 U/L och/eller dräneringsvätskan inte verkar "olycklig" (dvs. varierar från mörkbrun till grönaktig vätska till mjölkaktigt vatten till klart "källvatten" pankreasliknande utseende) enligt det kliniska teamet. Om DFA är större än 2000 U/L kommer avloppet att hållas på plats. Om provet på POD1 DFA inte är tillgängligt (t.ex. dräneringsvätskan är trögflytande och amylasvärdet kan inte utvärderas) eller så kunde provet inte analyseras (t.ex. vätskeuppsamlingsröret är förlorat eller inte förseglat) DFA kommer att utvärderas på POD2, och avloppsborttagning kommer att övervägas om DFA är lägre än 2000 U /L. Om DFA på POD 3 är lägre än 300 U/L, det vill säga 3 gånger den övre gränsen för normalt serumamylasvärde, och/eller dräneringsvätskan inte verkar "olycklig" (dvs. varierar från mörkbrun till grönaktig vätska till mjölkaktigt vatten till rent "källvatten" pankreasliknande utseende) enligt det kliniska teamet kommer avloppet att tas bort. Annars kommer avloppet att hållas på plats och .the patienten kommer sedan att följa standard postoperativ dräneringshantering enligt beskrivningen ovan.

Alla patienter kommer att mäta serumamylas och dränera vätskeamylas tillsammans med andra rutinmässiga postoperativa laboratorietester på POD 1 - 3 - 5 som nuvarande standard för vård.

Dessutom, eftersom mikrobiell kontaminering av dräneringsvätska anses spela en potentiell roll för POPF-förekomsten, kommer en dräneringsvätskekultur för aeroba och/anaeroba mikroorganismer att utföras på POD1 (baslinje) och POD5, för att utvärdera den prediktiva förmågan hos tidiga bakterier. kontaminering i bukvätskan för kliniskt relevant POPF.

MÄTNINGAR OCH RESULTAT Demografiska data, medicinsk historia, laboratorievärden och information som är relevant för det kirurgiska ingreppet kommer att registreras. Det huvudsakliga (bekräftande) resultatet av intresse kommer att vara förekomsten av CF-POPF 90 dagar efter operationen, definierad som grad B eller C POPF enligt 2016 års ISGPS-definition.

Andelen patienter som skrivs ut hem utan bukdränering representerar det förklarande utfallsmåttet. Det kommer att utvärderas vid utskrivningstillfället.

Tid till funktionell återhämtning (TFR) kommer att mätas genom att subtrahera operationsdatumet från det datum då deltagarna uppnår standardiserade kriterier (tolerans för oralt intag, återhämtning av lägre mag-tarmfunktion, adekvat smärtkontroll vid oral analgesi, förmåga att mobilisera och egenvård och inga bevis på obehandlade medicinska problem).

Postoperativa komplikationer som inträffar under indexinläggningen eller vid en efterföljande återinläggning, när de är relaterade till operation, kommer att registreras upp till 90 dagar efter operationen och graderas efter svårighetsgrad med Dindo-Clavien-klassificeringen. Dessutom kommer Comprehensive Complication Index att beräknas.

Postoperativ sjuklighet 90 dagar efter operationen inkluderar:

• Infektioner på operationsstället klassificerade som ytliga snitt, djupa snitt eller organutrymme enligt definitionen av Center for Disease Control and Prevention
• Post-pankreatektomiblödning och fördröjd magtömning enligt definitionen av ISGPS självrapporterad aktivitetsstatus kommer att mätas med hjälp av Duke Activity Status Index (DASI) och generisk hälsorelaterad livskvalitet kommer att mätas med hjälp av Patient Reported Outcome Measure Information System (PROMIS) )-29+2 Profil v2.1. Dessa frågeformulär kommer att fyllas i före operationen, 15, 30 och 90 dagar efter operationen. Kostnadseffektiviteten kommer att uppskattas genom förhållandet mellan skillnader i kostnader och skillnader i kvalitetsjusterade levnadsår (QALYs) mellan de två grupperna.

BLINDAD BEDÖMNING En examinator som är blind för deltagarnas behandlingstilldelning kommer att få alla mått. Koden för grupptilldelning kommer inte att avslöjas förrän alla analyser är genomförda. Effektiviteten av blindningen kommer att uppskattas genom att be bedömaren att gissa deltagarens grupptilldelning vid slutförandet av 90-dagarsbedömningen. Det går inte att blinda deltagarna för sin gruppuppgift.

STATISTISKA ÖVERVÄGANDEN OCH TIDSLINJER Nyligen genomförda studier utförda vid HRS Division of Pancreatic Surgery visade att andelen patienter som utvecklar CR-POPF är cirka 46 % när standardavloppshantering används. Kravet på provstorlek för den aktuella studien uppskattades för en α-nivå på 0,05 och 80 % effekt för att upptäcka en 23 % minskning av denna andel (riskkvot 0,23/0,46=0,5). Enligt denna uppskattning anses ett urval på 66 deltagare per grupp vara tillräckligt för vår analys. En urvalsstorlek på 75 deltagare per grupp (totalt urval på 150) är inriktat på att ta hänsyn till eventuella avhopp. Regressionsmodeller kommer att användas för att testa huvudhypotesen relaterad till överlägsenheten av tidig dräneringsborttagning baserat på en minskning av CR-POPF 90 dagar efter operationen. Randomiseringslistan kommer att skapas med regeln "Blockera randomisering", för att minska bias och uppnå balans i tilldelningen av deltagare till de två armarna.

Avdelningen för pankreatisk kirurgi vid HSR utför cirka 90 distala pankreatektomier årligen. Baserat på tidigare prövningserfarenhet kommer cirka 90 % av dessa patienter att vara berättigade och samtycka till att delta. Därför skulle 150 deltagare möjligen kunna registreras på 21 månader. Med ytterligare 90 dagars uppföljning som krävs för det primära resultatet, är tidslinjen för denna studie 24 månader.

SÄKERHET Tidigare genomförda studier har visat att tidig dräneringsborttagning hos patienter med DFA1-värden lägre än ett validerat tröskelvärde hos patienter som genomgår pankreashuvudresektion inte bara är säkert utan också fördelaktigt, eftersom det minskar förekomsten av CR-POPF och risken för ytterligare komplikationer p.g.a. en främmande kropps beständighet