Vroege drainverwijdering versus standaard drainmanagement na distale pancreatectomie (Early-Dist) (Early-Dist)

RATIONALE EN ONDERZOEKSVRAAG Distale pancreatectomie (DP) wordt gedefinieerd als de resectie van het linker deel van de alvleesklier dat zich uitstrekt van de nek tot de staart van de klier. DP wordt belast door het optreden van klinisch relevante postoperatieve pancreasfistels (CR-POPF) bij een aanzienlijk deel van de patiënten. Traditioneel werden drains tijdens de operatie intraoperatief in de buurt van de pancreasstomp geplaatst om het mogelijke optreden van POPF te verminderen. Postoperatief werden drains gewoonlijk op hun plaats gehouden totdat een POPF werd uitgesloten door de aanwezigheid van amylasewaarden in de drainvloeistof (DFA) die lager waren dan driemaal de bovengrens van normale serumamylase en een niet "onheilspellend" uiterlijk van drainvloeistof in overeenstemming met met de definitie van de International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS). Om deze reden werden drains na de operatie gewoonlijk gedurende ten minste 5 - 7 dagen op hun plaats gehouden. Hoewel er enig voorlopig bewijs is dat vroege drainverwijdering in de subgroep van patiënten met DFA1 < 2.000 E/L, is er nog geen prospectieve studie die de impact van een vroege drainverwijderingsstrategie heeft geëvalueerd in vergelijking met standaardbehandeling. Daarom is het algemene doel van deze studie om bewijs te leveren over het effect van een beleid voor het vroegtijdig verwijderen van drains op de postoperatieve resultaten na een distale pancreatectomie.

De primaire onderzoeksvraag is om te evalueren in hoeverre vroege postoperatieve drainverwijdering volgens een gevalideerde DFA1 invloed heeft op klinisch relevante POPF-cijfers na distale pancreatectomie in vergelijking met standaard drainmanagement. De primaire (bevestigende) hypothese is dat het vroegtijdig verwijderen van de drain zal resulteren in een kleiner aantal patiënten met graad B-C POPF volgens de ISGPS-definitie.

Verder de verkennende hypothesen dat, in vergelijking met standaardzorg, vroege drainverwijdering: (1) de tijd tot postoperatief functioneel herstel zal verkorten, (2) het aantal en de ernst van postoperatieve complicaties zal verminderen, (3) postoperatieve postoperatieve wondinfecties zal verminderen, (4) de zelfgerapporteerde fysieke functiestatus verbeteren, (5) de generieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven verbeteren en (6) kosteneffectief zijn, zullen worden getest.

ONDERZOEKOPZET EN DEELNEMERS Het onderzoek is opgezet als een gerandomiseerd onderzoek met twee groepen, beoordelaarsblind. Deelnemers worden willekeurig toegewezen met een verhouding van 1:1 in een van de volgende twee groepen: (1) standaard afvoerbeheer of (2) vroege afvoerverwijderingsstrategie. De ingreep wordt uitgevoerd tijdens het verblijf in het ziekenhuis. Volwassen mensen met pancreaslichaam- of staartziekten (d.w.z. pancreaskanker, cystische neoplasmata, neuro-endocriene tumoren van de pancreas, enz.) gepland voor distale pancreatectomie met of zonder splenectomie in het San Raffaele Hospital IRCCS (HSR) zullen worden overwogen voor opname.

AANWERVINGSPROCES

Hieronder wordt het stapsgewijze wervingsproces beschreven:

1. Patiënten die zijn ingepland voor electieve distale pancreatectomie en die voldoen aan de opname-/uitsluitingscriteria, zullen door een chirurg worden geïnformeerd over het onderzoek tijdens hun eerste kantoorconsultatie
2. Als de patiënt interesse heeft in deelname aan het onderzoek, tijdens het preoperatieve bezoek aan de kliniek of op het moment van opname in het ziekenhuis, zal een onderzoeksonderzoeker het onderzoek in detail met de patiënt bespreken
3. De potentiële deelnemer of diens wettelijke vertegenwoordiger leest het toestemmingsformulier. Zodra de geïnformeerde toestemming is ondertekend en de patiënt is ingeschreven voor het onderzoek, zal een preoperatieve beoordeling worden uitgevoerd

CHIRURGISCHE TECHNIEK De standaard chirurgische procedure voor DP wordt uitgevoerd en wordt niet beïnvloed door dit onderzoeksprotocol. De keuze tussen minimaal invasieve versus open techniek is naar goeddunken van de chirurg. Over het algemeen zullen patiënten met goedaardige laesies of neuro-endocriene tumoren laparoscopisch worden benaderd, terwijl gevallen van alvleesklierkanker op individuele basis worden besproken op basis van de locatie van de tumor en de nabijheid van de bloedvaten. Splenectomie en standaard lymfadenectomie zullen routinematig worden uitgevoerd bij kankerpatiënten. Een miltsparende procedure met behoud van miltvaten zal alleen worden geprobeerd in niet-neoplastische gevallen naar goeddunken van de chirurg. Pancreasstomp doorsnijding zal worden uitgevoerd met een nietmachine bij laparoscopische procedures, terwijl bij open procedures de alvleesklier wordt doorgesneden met behulp van het scalpel, gevolgd door selectieve hechting van de ductus pancreaticus wanneer deze zichtbaar is.

Om het verband tussen de parenchymale structuur van de pancreas en het optreden van POPF te evalueren, zal het pancreasspecimen, naast de standaard pathologische beoordeling, een specifieke pathologische evaluatie ondergaan. Met hematoxyline en eosine (H&E) gekleurde secties (tussen 1 en 4 voor elk geval) van de pancreasresectiemarge zullen worden beoordeeld door twee deskundige pancreaspathologen, blind voor alle klinische informatie. Alle definitieve objectglaasjes worden beoordeeld op hun acinaire, vet- en fibrosegehalte als percentage van het totale oppervlak. Acinaire, vet- en fibrosescores worden vervolgens voor elke patiënt berekend, zodat hun som gelijk is aan 100%. De uiteindelijke score voor elke patiënt is het resultaat van het feit dat twee pathologen een consensus hebben bereikt tussen de twee pathologen de score van elke patiënt.

AFVOERBEHEER

Aan het einde van de operatie, na herbeoordeling van de uitsluitingscriteria, worden de deelnemers gerandomiseerd in een van de volgende twee groepen:

1. Standaard postoperatieve drainmanagement: deelnemers die willekeurig in deze groep worden ingedeeld, krijgen de huidige zorgstandaard in onze instelling. De drain wordt in ieder geval tot dag 5 postoperatief gehandhaafd. Als de DFA op POD 5 lager is dan driemaal de bovengrens van de normale serumamylasewaarde en/of de drainvloeistof er niet "onheilspellend" uitziet (d.w.z. variërend van donkerbruine tot groenachtige vloeistof tot melkachtig water tot helder "bronwater" (pancreassapachtig uiterlijk) volgens het klinische team zal de drain worden verwijderd. Als de drain na POD 5 op zijn plaats wordt gehouden, wordt deze verwijderd in het ziekenhuis of na ontslag wanneer de dagelijkse hoeveelheid lager is dan 10 ml en er geen tekenen zijn van aanhoudende infectie.
2. Vroegtijdige drainverwijdering: deelnemers die willekeurig in deze groep zijn ingedeeld, zullen een vroege drainverwijdering ondergaan (vóór POD 3) als DFA op POD1 lager is dan 2000 U/L en/of de drainvloeistof niet "onheilspellend" lijkt (d.w.z. variërend van donkerbruine tot groenachtige vloeistof tot melkachtig water tot helder "bronwater" pancreassapachtig uiterlijk) volgens het klinische team. Als DFA groter is dan 2000 U/L, wordt de afvoer op zijn plaats gehouden. Als het monster op POD1 DFA niet beschikbaar is (bijv. drainagevloeistof is stroperig en de amylasewaarde kan niet worden beoordeeld) of het monster kon niet worden geanalyseerd (bijv. de vloeistofverzamelbuis is verloren of niet verzegeld) DFA wordt beoordeeld op POD2 en verwijdering van de drain wordt overwogen als de DFA lager is dan 2000 E /L. Als de DFA op POD 3 lager is dan 300 U/L, is dat driemaal de bovengrens van de normale serumamylasewaarde en/of de drainvloeistof lijkt niet "onheilspellend" (d.w.z. variërend van donkerbruine tot groenachtige vloeistof tot melkachtig water tot helder "bronwater" (pancreassapachtig uiterlijk) volgens het klinische team zal de drain worden verwijderd. Anders blijft de drain op zijn plaats en .de de patiënt zal dan het standaard postoperatieve drainbeheer volgen zoals hierboven beschreven.

Alle patiënten zullen serumamylase en drainvloeistofamylase meten samen met andere routinematige postoperatieve laboratoriumtests op POD 1 - 3 - 5 als de huidige zorgstandaard.

Bovendien wordt aangenomen dat microbiële verontreiniging van drainvloeistof een potentiële rol speelt bij het optreden van POPF. Daarom zal een drainvloeistofcultuur voor aërobe en/of anaërobe micro-organismen worden uitgevoerd op POD1 (baseline) en POD5, om het voorspellende vermogen van vroege bacteriële infectie te evalueren. besmetting in het buikvocht voor klinisch relevante POPF.

METINGEN EN UITKOMSTEN Demografische gegevens, medische geschiedenis, laboratoriumwaarden en informatie die relevant is voor de chirurgische ingreep worden geregistreerd. De belangrijkste (bevestigende) uitkomst van belang is het optreden van CF-POPF 90 dagen na de operatie, gedefinieerd als graad B of C POPF volgens de ISGPS-definitie van 2016.

Het percentage patiënten dat naar huis wordt ontslagen zonder abdominale drain is de verklarende uitkomstmaat. Bij ontslag uit het ziekenhuis wordt dit geëvalueerd.

De tijd tot functioneel herstel (TFR) zal worden gemeten door de datum van de operatie af te trekken van de datum waarop deelnemers gestandaardiseerde criteria bereiken (tolerantie van orale inname, herstel van lagere gastro-intestinale functie, adequate pijnbeheersing bij orale analgesie, vermogen om te mobiliseren en zelfzorg en geen bewijs van onbehandelde medische problemen).

Postoperatieve complicaties die optreden tijdens de indexopname of bij een volgende heropname, indien gerelateerd aan een operatie, worden geregistreerd tot 90 dagen na de operatie en gerangschikt naar ernst met behulp van de Dindo-Clavien-classificatie. Bovendien wordt de uitgebreide complicatie-index berekend.

Postoperatieve morbiditeit 90 dagen na de operatie omvat:

• Chirurgische wondinfecties geclassificeerd als oppervlakkige incisie, diepe incisie of orgaanruimte volgens de definitie van het Centrum voor ziektebestrijding en -preventie
• Post-pancreatectomie bloeding en vertraagde maaglediging zoals gedefinieerd door de ISGPS Zelfgerapporteerde activiteitsstatus zal worden gemeten met behulp van de Duke Activity Status Index (DASI) en generieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven zal worden gemeten met behulp van het Patient Reported Outcome Measure Information System (PROMIS). )-29+2 Profiel v2.1. Deze vragenlijsten worden ingevuld vóór de operatie, 15, 30 en 90 dagen na de operatie. De kosteneffectiviteit wordt geschat door de verhouding tussen de verschillen in kosten en verschillen in voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren (QALY's) tussen de twee groepen.

GEBLINDEERDE BEOORDELING Een examinator die blind is voor de behandelingstoewijzing van de deelnemers, krijgt alle metingen. De code voor groepstoewijzing wordt pas onthuld als alle analyses zijn voltooid. De effectiviteit van verblinding wordt geschat door de beoordelaar te vragen de groepstoewijzing van de deelnemer te raden aan het einde van de beoordeling van 90 dagen. Het is niet mogelijk om de deelnemers blind te maken voor hun groepsopdracht.

STATISTISCHE OVERWEGINGEN EN TIJDLIJNEN Recente onderzoeken uitgevoerd door de HRS-divisie Pancreaschirurgie toonden aan dat, wanneer standaard drainmanagement wordt gebruikt, het percentage patiënten dat CR-POPF ontwikkelt ongeveer 46% bedraagt. De vereiste steekproefomvang voor de huidige studie werd geschat op een α-niveau van 0,05 en 80% vermogen om een ​​vermindering van 23% in dit aandeel te detecteren (risicoverhouding 0,23/0,46=0,5). Volgens deze schatting wordt een steekproef van 66 deelnemers per groep voldoende geacht voor onze analyse. Er wordt gestreefd naar een steekproefomvang van 75 deelnemers per groep (totale steekproef van 150) om rekening te houden met mogelijke uitvallers. Regressiemodellen zullen worden gebruikt om de belangrijkste hypothese te testen met betrekking tot de superioriteit van vroege drainverwijdering op basis van een vermindering van CR-POPF 90 dagen na de operatie. De randomisatielijst zal worden gemaakt met de regel "Blokrandomisatie", om vertekening te verminderen en evenwicht te bereiken bij de toewijzing van deelnemers aan de twee takken.

De afdeling Pancreaschirurgie van HSR voert jaarlijks ongeveer 90 distale pancreastomieën uit. Op basis van eerdere onderzoekservaringen zal ongeveer 90% van deze patiënten in aanmerking komen en ermee instemmen om deel te nemen. Daardoor zouden in 21 maanden haalbaar 150 deelnemers kunnen worden ingeschreven. Met een aanvullende follow-up van 90 dagen die nodig is voor de primaire uitkomst, is de tijdlijn voor deze studie 24 maanden.

VEILIGHEID Eerder afgeronde onderzoeken hebben aangetoond dat het vroegtijdig verwijderen van de drain bij patiënten met DFA1-waarden lager dan een gevalideerde drempelwaarde bij patiënten die een resectie van de pancreaskop ondergaan niet alleen veilig maar ook heilzaam is, aangezien het de incidentie van CR-POPF en het risico op verdere complicaties door de persistentie van een vreemd lichaam