Frühzeitige Drainageentfernung versus Standard-Drainagemanagement nach distaler Pankreatektomie (Early-Dist) (Early-Dist)

GRUNDLAGE UND FORSCHUNGSFRAGE Die distale Pankreatektomie (DP) ist definiert als die Resektion des linken Teils der Bauchspeicheldrüse, die sich vom Hals bis zum Schwanz der Drüse erstreckt. DP wird durch das Auftreten einer klinisch relevanten postoperativen Pankreasfistel (CR-POPF) bei einem signifikanten Anteil der Patienten belastet. Traditionell wurden während der DP Drainagen intraoperativ in der Nähe des Pankreasstumpfes platziert, um das mögliche Auftreten von POPF zu mildern. Postoperativ wurden Drainagen in der Regel an Ort und Stelle belassen, bis ein POPF durch das Vorhandensein von Amylase (DFA)-Werten der Drainageflüssigkeit von weniger als dem 3-fachen der Obergrenze der normalen Serumamylase und einem nicht „unheimlichen“ Erscheinungsbild der Drainageflüssigkeit ausgeschlossen wurde mit der Definition der International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS). Aus diesem Grund wurden Drainagen nach der Operation in der Regel für mindestens 5 - 7 Tage belassen. Obwohl es einige vorläufige Hinweise darauf gibt, dass eine frühzeitige Drainageentfernung in der Untergruppe von Patienten mit DFA1 < 2.000 U/L erfolgt, hat noch keine prospektive Studie die Auswirkungen einer Strategie zur frühen Drainageentfernung im Vergleich zum Standardmanagement bewertet. Daher ist das übergeordnete Ziel dieser Studie, Beweise für die Auswirkungen einer frühzeitigen Entfernung von Drainagen auf die postoperativen Ergebnisse nach einer distalen Pankreatektomie beizusteuern.

Die primäre Forschungsfrage besteht darin, zu bewerten, inwieweit sich die frühe postoperative Drainageentfernung gemäß einem validierten DFA1 auf die klinisch relevante POPF-Rate nach distaler Pankreatektomie im Vergleich zum Standard-Drainagemanagement auswirkt. Die primäre (bestätigende) Hypothese ist, dass eine frühzeitige Drainageentfernung zu einem reduzierten Anteil von Patienten führt, die einen POPF Grad B-C gemäß der ISGPS-Definition erleiden.

Darüber hinaus werden die explorativen Hypothesen aufgestellt, dass eine frühzeitige Drainageentfernung im Vergleich zur Standardversorgung: (1) die Zeit bis zur postoperativen funktionellen Erholung verkürzt, (2) die Anzahl und Schwere postoperativer Komplikationen verringert, (3) postoperative Wundinfektionen verringert, (4) den selbstberichteten körperlichen Funktionsstatus verbessern, (5) die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität verbessern und (6) kosteneffektiv sein, werden getestet.

STUDIENDESIGN UND TEILNEHMER Die Studie ist als Zwei-Gruppen-, Assessoren-blinde, randomisierte Studie konzipiert. Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 einer von zwei Gruppen zugeteilt: (1) Standard-Drainage-Management oder (2) Strategie zur frühzeitigen Drainage-Entfernung. Der Eingriff erfolgt während des Krankenhausaufenthaltes. Erwachsene Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkörper- oder Schwanzerkrankungen (d. h. Bauchspeicheldrüsenkrebs, zystische Neoplasien, neuroendokrine Bauchspeicheldrüsentumoren usw.), die für eine distale Pankreatektomie mit oder ohne Splenektomie am San Raffaele Hospital IRCCS (HSR) geplant sind, werden für die Aufnahme in Betracht gezogen.

EINSTELLUNGSVERFAHREN

Im Folgenden wird der Schritt-für-Schritt-Rekrutierungsprozess beschrieben:

1. Patienten, die für eine elektive distale Pankreatektomie geplant sind und die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, werden von einem Chirurgen bei ihrer ersten Konsultation in der Praxis über die Studie informiert
2. Wenn der Patient Interesse an einer Teilnahme an der Studie hat, wird beim präoperativen Klinikbesuch oder zum Zeitpunkt der Krankenhausaufnahme ein Prüfarzt die Studie im Detail mit dem Patienten besprechen
3. Der potenzielle Teilnehmer oder sein gesetzlicher Vertreter wird die Einwilligungserklärung lesen. Sobald die Einverständniserklärung unterzeichnet und der Patient in die Studie aufgenommen wurde, wird eine präoperative Beurteilung durchgeführt

OPERATIONSTECHNIK Das chirurgische Standardverfahren für DP wird durchgeführt und wird durch dieses Studienprotokoll nicht beeinflusst. Die Wahl zwischen minimal-invasiver und offener Technik liegt im Ermessen des Chirurgen. Patienten mit gutartigen Läsionen oder neuroendokrinen Tumoren werden in der Regel laparoskopisch angegangen, während Bauchspeicheldrüsenkrebsfälle individuell nach Tumorlokalisation und Gefäßnähe besprochen werden. Splenektomie und Standard-Lymphadenektomie werden routinemäßig bei Krebspatienten durchgeführt. Ein milzerhaltendes Verfahren mit Erhalt der Milzgefäße wird nach Ermessen des Chirurgen nur in nicht-neoplastischen Fällen versucht. Die Pankreasstumpfdurchtrennung wird bei laparoskopischen Eingriffen mit einem Stapler durchgeführt, während bei offenen Eingriffen die Bauchspeicheldrüse mit dem Skalpell durchtrennt wird, gefolgt von einer selektiven Naht des Pankreasgangs, wenn er sichtbar ist.

Um den Zusammenhang zwischen der Struktur des Pankreasparenchyms und dem Auftreten von POPF zu bewerten, wird die Pankreasprobe zusätzlich zur standardmäßigen pathologischen Beurteilung einer spezifischen pathologischen Beurteilung unterzogen. Mit Hämatoxylin und Eosin (H&E) gefärbte Schnitte (zwischen 1 und 4 für jeden Fall) des Pankreas-Resektionsrandes werden von zwei erfahrenen Pankreas-Pathologen überprüft, die gegenüber allen klinischen Informationen blind sind. Alle endgültigen Objektträger werden auf ihren Azinus-, Fett- und Fibrosegehalt als Anteil an der Gesamtoberfläche bewertet. Azinus-, Fett- und Fibrose-Scores werden dann für jeden Patienten so berechnet, dass ihre Summe gleich 100 % ist. Die endgültige Punktzahl für jeden Patienten ist das Ergebnis von zwei Pathologen, die von den beiden Pathologen einvernehmlich vereinbart wurden die Wertung jedes Patienten.

ABLAUFMANAGEMENT

Am Ende der Operation werden die Teilnehmer nach Neubewertung der Ausschlusskriterien randomisiert in eine von zwei Gruppen eingeteilt:

1. Postoperatives Standard-Drainagemanagement: Die in diese Gruppe randomisierten Teilnehmer erhalten in unserer Einrichtung den aktuellen Behandlungsstandard. Die Drainage wird mindestens bis zum 5. postoperativen Tag aufrechterhalten. Wenn DFA auf POD 5 niedriger als das 3-fache der Obergrenze des normalen Serum-Amylase-Werts ist und/oder die Drainageflüssigkeit nicht „unheimlich“ erscheint (d. h. variierend von dunkelbrauner bis grünlicher Flüssigkeit zu milchigem Wasser bis hin zu klarem "Quellwasser" Pankreassaft-ähnlichem Aussehen) nach Angaben des klinischen Teams wird der Abfluss entfernt. Wenn die Drainage über POD 5 hinaus beibehalten wird, wird sie im Krankenhaus oder nach der Entlassung entfernt, wenn die tägliche Menge weniger als 10 ml beträgt und keine Anzeichen einer anhaltenden Infektion vorliegen.
2. Frühe Drainageentfernung: Teilnehmer, die zu dieser Gruppe randomisiert wurden, erhalten eine frühe Drainageentfernung (vor POD 3), wenn DFA auf POD1 niedriger als 2000 U/L ist und/oder die Drainageflüssigkeit nicht „unheimlich“ erscheint (d. h. variierend von dunkelbrauner bis grünlicher Flüssigkeit bis hin zu milchigem Wasser bis hin zu klarem "Quellwasser" Pankreassaft-ähnlichem Aussehen) nach Angaben des klinischen Teams. Wenn DFA größer als 2000 U/L ist, bleibt der Abfluss bestehen. Wenn das Muster auf POD1 DFA nicht verfügbar ist (z. Drainageflüssigkeit ist viskos und der Amylasewert kann nicht bestimmt werden) oder die Probe konnte nicht analysiert werden (z. B. ist das Flüssigkeitssammelröhrchen verloren gegangen oder nicht versiegelt) DFA wird auf POD2 bewertet und die Entfernung des Abflusses wird in Betracht gezogen, wenn DFA niedriger als 2000 U ist /L. Wenn DFA auf POD 3 niedriger als 300 U/l ist, d. h. das 3-fache der Obergrenze des normalen Serum-Amylase-Werts, und/oder die Drainageflüssigkeit nicht „unheimlich“ erscheint (d. h. variierend von dunkelbrauner bis grünlicher Flüssigkeit zu milchigem Wasser bis hin zu klarem "Quellwasser" Pankreassaft-ähnlichem Aussehen) nach Angaben des klinischen Teams wird der Abfluss entfernt. Andernfalls wird der Abfluss an Ort und Stelle gehalten und .the Der Patient folgt dann dem standardmäßigen postoperativen Drainagemanagement wie oben beschrieben.

Alle Patienten messen die Serumamylase und die Amylase der Drainageflüssigkeit zusammen mit anderen routinemäßigen postoperativen Labortests auf POD 1 - 3 - 5 als derzeitigem Behandlungsstandard.

Da außerdem davon ausgegangen wird, dass die mikrobielle Kontamination der Abflussflüssigkeit eine potenzielle Rolle für das Auftreten von POPF spielt, wird eine Abflussflüssigkeitskultur für aerobe und/anaerobe Mikroorganismen an POD1 (Basislinie) und POD5 durchgeführt, um die Vorhersagefähigkeit früher Bakterien zu bewerten Kontamination in der Bauchflüssigkeit für klinisch relevanten POPF.

MESSUNGEN UND ERGEBNISSE Demografische Daten, Anamnese, Laborwerte und für den chirurgischen Eingriff relevante Informationen werden erfasst. Das wichtigste (bestätigende) Ergebnis von Interesse ist das Auftreten von CF-POPF 90 Tage nach der Operation, definiert als POPF Grad B oder C gemäß der ISGPS-Definition von 2016.

Der Anteil der Patienten, die ohne Bauchdrainage nach Hause entlassen wurden, stellt das erklärende Ergebnismaß dar. Es wird zum Zeitpunkt der Krankenhausentlassung ausgewertet.

Die Zeit bis zur funktionellen Erholung (TFR) wird gemessen, indem das Datum der Operation von dem Datum abgezogen wird, an dem die Teilnehmer standardisierte Kriterien erreichen (Toleranz der oralen Einnahme, Wiederherstellung der unteren Magen-Darm-Funktion, angemessene Schmerzkontrolle bei oraler Analgesie, Fähigkeit zur Mobilisierung und Selbstversorgung). und kein Hinweis auf unbehandelte medizinische Probleme).

Postoperative Komplikationen, die während der Indexaufnahme oder bei einer späteren Wiederaufnahme im Zusammenhang mit einer Operation auftreten, werden bis zu 90 Tage nach der Operation erfasst und anhand der Dindo-Clavien-Klassifikation nach Schweregrad eingestuft. Zusätzlich wird der Comprehensive Complication Index berechnet.

Die postoperative Morbidität 90 Tage nach der Operation umfasst:

• Wundinfektionen, die gemäß der Definition des Center for Disease Control and Prevention als oberflächliche Inzisions-, tiefe Inzisions- oder Organrauminfektionen klassifiziert werden
• Post-Pankreatektomie-Blutungen und verzögerte Magenentleerung gemäß der ISGPS-Definition Der selbstberichtete Aktivitätsstatus wird mit dem Duke Activity Status Index (DASI) gemessen und die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität wird mit dem Patient Reported Outcome Measure Information System (PROMIS )-29+2 Profil v2.1. Diese Fragebögen werden vor der Operation, 15, 30 und 90 Tage nach der Operation ausgefüllt. Die Kostenwirksamkeit wird anhand des Verhältnisses der Kostenunterschiede zu den Unterschieden in den qualitätskorrigierten Lebensjahren (QALYs) zwischen den beiden Gruppen geschätzt.

VERBLINDETE BEWERTUNG Alle Maßnahmen werden von einem für die Behandlungszuteilung der Teilnehmer verblindeten Untersucher erhoben. Der Code für die Gruppenzuordnung wird erst bekannt gegeben, wenn alle Analysen abgeschlossen sind. Die Wirksamkeit der Verblindung wird abgeschätzt, indem der Gutachter gebeten wird, die Gruppenzuordnung des Teilnehmers nach Abschluss der 90-Tage-Beurteilung zu erraten. Es ist nicht möglich, die Teilnehmer für ihre Gruppenzuordnung zu blenden.

STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN UND ZEITPLAN Jüngste Studien, die an der HRS-Abteilung für Pankreaschirurgie durchgeführt wurden, zeigten, dass bei Anwendung des Standarddrainagemanagements der Anteil der Patienten, die CR-POPF entwickeln, etwa 46 % beträgt. Die für die vorliegende Studie erforderliche Stichprobengröße wurde für ein α-Niveau von 0,05 und eine Trennschärfe von 80 % geschätzt, um eine Verringerung dieses Anteils um 23 % zu erkennen (Risikoverhältnis 0,23/0,46 = 0,5). Gemäß dieser Schätzung wird eine Stichprobe von 66 Teilnehmern pro Gruppe für unsere Analyse als ausreichend erachtet. Eine Stichprobengröße von 75 Teilnehmern pro Gruppe (Gesamtstichprobe von 150) wird angestrebt, um möglichen Abbrechern Rechnung zu tragen. Regressionsmodelle werden verwendet, um die Haupthypothese in Bezug auf die Überlegenheit der frühen Drainageentfernung basierend auf einer Reduktion von CR-POPF 90 Tage nach der Operation zu testen. Die Randomisierungsliste wird mit der Regel „Block-Randomisierung“ erstellt, um Verzerrungen zu reduzieren und eine ausgewogene Verteilung der Teilnehmer auf die beiden Arme zu erreichen.

Die Abteilung für Pankreaschirurgie der HSR führt jährlich etwa 90 distale Pankreatektomien durch. Basierend auf früheren Studienerfahrungen kommen etwa 90 % dieser Patienten infrage und stimmen einer Teilnahme zu. Daher könnten in 21 Monaten 150 Teilnehmer rekrutiert werden. Mit einer zusätzlichen 90-tägigen Nachbeobachtung, die für den primären Endpunkt erforderlich ist, beträgt der Zeitrahmen für diese Studie 24 Monate.

SICHERHEIT Zuvor abgeschlossene Studien haben gezeigt, dass eine frühzeitige Entfernung der Drainage bei Patienten mit DFA1-Werten unter einem validierten Schwellenwert bei Patienten, die sich einer Pankreaskopfresektion unterziehen, nicht nur sicher, sondern auch vorteilhaft ist, da sie die Inzidenz von CR-POPF und das Risiko weiterer Komplikationen reduziert die Persistenz eines Fremdkörpers