Rimozione precoce del drenaggio rispetto alla gestione standard del drenaggio dopo pancreatectomia distale (Early-Dist) (Early-Dist)

RAZIONALE E QUESTIONE DELLA RICERCA La pancreatectomia distale (DP) è definita come la resezione della porzione sinistra del pancreas che si estende dal collo alla coda della ghiandola. La DP è gravata dall'insorgenza di fistole pancreatiche postoperatorie clinicamente rilevanti (CR-POPF) in una percentuale significativa di pazienti. Tradizionalmente, durante la DP i drenaggi venivano posizionati intraoperatoriamente in prossimità del moncone pancreatico per mitigare la potenziale insorgenza di POPF. Dopo l'intervento, i drenaggi venivano generalmente mantenuti in sede fino a quando un POPF non veniva escluso dalla presenza di valori di amilasi del fluido di drenaggio (DFA) inferiori a 3 volte il limite superiore della normale amilasi sierica e un aspetto non "sinistro" del fluido di drenaggio secondo con la definizione dell'International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS). Per questo motivo, i drenaggi venivano generalmente mantenuti in sede dopo l'intervento chirurgico per almeno 5-7 giorni. Sebbene vi siano alcune prove preliminari che la rimozione precoce del drenaggio nel sottogruppo di pazienti con DFA1 < 2.000 U/L, nessuno studio prospettico ha ancora valutato l'impatto di una strategia di rimozione precoce del drenaggio rispetto alla gestione standard. Pertanto, l'obiettivo generale di questo studio è fornire prove sull'effetto di una politica di rimozione precoce del drenaggio sugli esiti postoperatori dopo la pancreatectomia distale.

La domanda principale della ricerca è valutare fino a che punto la rimozione precoce del drenaggio postoperatorio secondo un impatto DFA1 convalidato sul tasso di POPF clinicamente rilevante dopo pancreatectomia distale rispetto alla gestione standard del drenaggio. L'ipotesi primaria (di conferma) è che la rimozione precoce del drenaggio si tradurrà in una percentuale ridotta di pazienti con POPF di grado B-C secondo la definizione ISGPS.

Inoltre le ipotesi esplorative che, rispetto alle cure standard, la rimozione precoce del drenaggio: (1) ridurrà il tempo per il recupero funzionale postoperatorio, (2) ridurrà il numero e la gravità delle complicanze postoperatorie, (3) ridurrà le infezioni del sito chirurgico postoperatorio, (4) migliorare lo stato della funzione fisica auto-riportata, (5) migliorare la qualità della vita correlata alla salute generica e (6) essere economicamente vantaggioso, saranno testati.

DISEGNO DELLO STUDIO E PARTECIPANTI Lo studio è concepito come uno studio randomizzato a due gruppi, valutatore cieco. I partecipanti verranno assegnati in modo casuale con un rapporto 1: 1 in uno dei due gruppi: (1) gestione standard dello scarico o (2) strategia di rimozione precoce dello scarico. L'intervento sarà erogato durante la degenza ospedaliera. Persone adulte con malattie del corpo pancreatico o della coda (es. pancreatico, neoplasie cistiche, tumori neuroendocrini pancreatici, ecc.) di cui verrà considerata l'inclusione pancreatectomia distale con o senza splenectomia presso l'IRCCS (HSR) dell'Ospedale San Raffaele.

PROCESSO DI RECLUTAMENTO

Il processo di reclutamento passo dopo passo è descritto di seguito:

1. I pazienti in attesa di pancreatectomia distale elettiva che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione saranno informati sullo studio da un chirurgo al loro primo consulto ambulatoriale
2. Se il paziente ha interesse a partecipare allo studio, durante la visita clinica preoperatoria o al momento del ricovero in ospedale, un ricercatore dello studio discuterà in dettaglio lo studio con il paziente
3. Il potenziale partecipante o il suo rappresentante legale leggerà il modulo di consenso. Una volta firmato il consenso informato e il paziente arruolato nello studio, verrà intrapresa la valutazione preoperatoria

TECNICA CHIRURGICA Verrà eseguita la procedura chirurgica standard per DP e non sarà influenzata da questo protocollo di studio. La scelta della tecnica minimamente invasiva rispetto a quella a cielo aperto sarà a discrezione del chirurgo. Come regola generale, i pazienti con lesioni benigne o tumori neuroendocrini verranno affrontati per via laparoscopica, mentre i casi di cancro al pancreas vengono discussi su base individuale in base alla posizione del tumore e alla vicinanza del vaso. La splenectomia e la linfoadenectomia standard saranno eseguite di routine nei pazienti oncologici. Una procedura di conservazione della milza con conservazione dei vasi splenici sarà tentata solo in casi non neoplastici a discrezione del chirurgo. La resezione del moncone pancreatico sarà eseguita con una suturatrice nelle procedure laparoscopiche, mentre nelle procedure aperte il pancreas sarà tagliato usando il bisturi seguito dalla sutura selettiva del dotto pancreatico quando visibile.

Per valutare l'associazione tra struttura del parenchima pancreatico e presenza di POPF, oltre alla valutazione patologica standard, il campione pancreatico sarà sottoposto a una specifica valutazione patologica. Le sezioni colorate con ematossilina ed eosina (H&E) (tra 1 e 4 per ciascun caso) del margine di resezione pancreatica saranno esaminate da due esperti patologi pancreatici, all'oscuro di tutte le informazioni cliniche. Tutti i vetrini definitivi saranno valutati per il loro contenuto di acinose, grasso e fibrosi in proporzione alla superficie totale. I punteggi acinosi, grassi e fibrosi verranno quindi calcolati per ciascun paziente in modo che la loro somma sia pari al 100%. Il punteggio finale per ogni paziente sarà il risultato di due patologi raggiunto un accordo di consenso dai due patologi.on il punteggio di ogni paziente.

GESTIONE DEGLI SCARICHI

Alla fine dell'operazione, dopo aver rivalutato i criteri di esclusione, i partecipanti saranno randomizzati in uno dei due gruppi:

1. Gestione del drenaggio postoperatorio standard: i partecipanti randomizzati a questo gruppo riceveranno l'attuale standard di cura presso il nostro istituto. Il drenaggio sarà mantenuto almeno fino al quinto giorno postoperatorio. Se il DFA su POD 5 è inferiore a 3 volte il limite superiore del valore normale dell'amilasi sierica e/o il fluido di drenaggio non appare "sinistro" (ad es. che varia dal marrone scuro al liquido verdastro all'acqua lattiginosa fino all'aspetto simile al succo pancreatico "acqua di sorgente") secondo il team clinico, lo scarico verrà rimosso. Se il drenaggio viene mantenuto in sede oltre POD 5, verrà rimosso in ospedale o dopo la dimissione quando la quantità giornaliera è inferiore a 10 ml e non vi sono segni di infezione in corso.
2. Rimozione anticipata dello scarico: i partecipanti randomizzati in questo gruppo avranno una rimozione anticipata dello scarico (prima del POD 3) se il DFA su POD1 è inferiore a 2000 U/L e/o il fluido di scarico non appare "sinistro" (es. che varia dal marrone scuro al liquido verdastro all'acqua lattiginosa fino all'aspetto simile al succo pancreatico "acqua di sorgente") secondo il team clinico. Se il DFA è maggiore di 2000 U/L, lo scarico verrà mantenuto in posizione. Se il campione su POD1 DFA non è disponibile (ad es. il fluido di drenaggio è viscoso e il valore dell'amilasi non può essere valutato) o il campione non può essere analizzato (ad es. il tubo di raccolta del fluido è perso o non è sigillato) DFA sarà valutato su POD2 e la rimozione del drenaggio sarà presa in considerazione se DFA è inferiore a 2000 U /l. Se il DFA su POD 3 è inferiore a 300 U/L, cioè 3 volte il limite superiore del normale valore di amilasi sierica, e/o il liquido di drenaggio non appare "sinistro" (cioè che varia dal marrone scuro al liquido verdastro all'acqua lattiginosa fino all'aspetto simile al succo pancreatico "acqua di sorgente") secondo il team clinico, lo scarico verrà rimosso. In caso contrario, lo scarico verrà mantenuto in posizione e .il il paziente seguirà quindi la gestione standard del drenaggio postoperatorio come descritto sopra.

Tutti i pazienti misureranno l'amilasi sierica e dreneranno l'amilasi fluida insieme ad altri test di laboratorio postoperatori di routine su POD 1 - 3 - 5 come attuale standard di cura.

Inoltre, poiché si ritiene che la contaminazione microbica del fluido di drenaggio svolga un ruolo potenziale per l'insorgenza di POPF, verrà eseguita una coltura del fluido di drenaggio per microrganismi aerobi e/anaerobi su POD1 (basale) e POD5, al fine di valutare la capacità predittiva di batteri precoci. contaminazione nel fluido addominale per POPF clinicamente rilevante.

MISURAZIONI E RISULTATI Saranno registrati dati demografici, anamnesi, valori di laboratorio e informazioni rilevanti per la procedura chirurgica. L'esito principale (di conferma) di interesse sarà l'insorgenza di CF-POPF a 90 giorni dall'intervento, definita come POPF di grado B o C secondo la definizione ISGPS del 2016.

La percentuale di pazienti dimessi a casa senza drenaggio addominale rappresenta la misura esplicativa dell'esito. Sarà valutato al momento della dimissione dall'ospedale.

Il tempo al recupero funzionale (TFR) sarà misurato sottraendo la data dell'intervento chirurgico dalla data in cui i partecipanti raggiungono criteri standardizzati (tolleranza all'assunzione orale, recupero della funzione gastrointestinale inferiore, controllo del dolore adeguato sull'analgesia orale, capacità di mobilizzazione e cura di sé e nessuna evidenza di problemi medici non trattati).

Le complicanze postoperatorie che si verificano durante il ricovero indice o in una successiva riammissione, se correlate all'intervento chirurgico, saranno registrate fino a 90 giorni dopo l'intervento e classificate per gravità utilizzando la classificazione Dindo-Clavien. Inoltre, verrà calcolato il Comprehensive Complication Index.

La morbilità postoperatoria a 90 giorni dopo l'intervento includerà:

• Infezioni del sito chirurgico classificate come incisionali superficiali, incisionali profonde o spazio-organo secondo la definizione del Center for Disease Control and Prevention
• L'emorragia post-pancreatectomia e lo svuotamento gastrico ritardato come definito dall'ISGPS Lo stato di attività auto-riportato sarà misurato utilizzando il Duke Activity Status Index (DASI) e la qualità della vita correlata alla salute generica sarà misurata utilizzando il sistema informativo di misurazione del risultato riportato dal paziente (PROMIS )-29+2 Profilo v2.1. Questi questionari saranno completati prima dell'intervento chirurgico, a 15, 30 e 90 giorni dopo l'intervento. Il rapporto costo-efficacia sarà stimato dal rapporto tra le differenze nei costi e le differenze negli anni di vita aggiustati per la qualità (QALY) tra i due gruppi.

VALUTAZIONE IN CIECO Un esaminatore all'oscuro dell'allocazione del trattamento dei partecipanti otterrà tutte le misure. Il codice per l'assegnazione del gruppo non verrà rivelato fino a quando tutte le analisi non saranno completate. L'efficacia dell'accecamento verrà stimata chiedendo al valutatore di indovinare l'assegnazione del gruppo del partecipante al completamento della valutazione di 90 giorni. Non è possibile rendere ciechi i partecipanti al loro incarico di gruppo.

CONSIDERAZIONI STATISTICHE E CRONOLOGIA Recenti studi condotti presso la HRS Division of Pancreatic Surgery hanno mostrato che, quando viene utilizzata la gestione standard del drenaggio, la percentuale di pazienti che sviluppano CR-POPF è di circa il 46%. Il requisito della dimensione del campione per il presente studio è stato stimato per un livello α di 0,05 e una potenza dell'80% per rilevare una riduzione del 23% in questa proporzione (rapporto di rischio 0,23/0,46=0,5). Secondo questa stima, un campione di 66 partecipanti per gruppo è considerato sufficiente per la nostra analisi. Un campione di 75 partecipanti per gruppo (campione totale di 150) è mirato a tenere conto di possibili abbandoni. Verranno utilizzati modelli di regressione per testare l'ipotesi principale relativa alla superiorità della rimozione precoce del drenaggio basata su una riduzione di CR-POPF a 90 giorni dall'intervento. L'elenco di randomizzazione verrà creato con la regola "Blocca randomizzazione", al fine di ridurre i bias e raggiungere un equilibrio nell'assegnazione dei partecipanti ai due bracci.

La Divisione di Chirurgia Pancreatica dell'HSR esegue circa 90 pancreatectomie distali all'anno. Sulla base della precedente esperienza di sperimentazione, circa il 90% di questi pazienti sarà idoneo e accetterà di partecipare. Pertanto, 150 partecipanti potrebbero essere iscritti in modo fattibile in 21 mesi. Con un ulteriore follow-up di 90 giorni richiesto per l'esito primario, la tempistica per questo studio è di 24 mesi.

SICUREZZA Studi precedentemente completati hanno dimostrato che la rimozione precoce del drenaggio nei pazienti con valori di DFA1 inferiori a una soglia validata nei pazienti sottoposti a resezione della testa del pancreas non è solo sicura ma vantaggiosa, in quanto riduce l'incidenza di CR-POPF e il rischio di ulteriori complicanze dovute a la persistenza di un corpo estraneo