Retiro temprano del drenaje versus manejo estándar del drenaje después de una pancreatectomía distal (Early-Dist) (Early-Dist)

FUNDAMENTO Y PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN La pancreatectomía distal (DP) se define como la resección de la porción izquierda del páncreas que se extiende desde el cuello hasta la cola de la glándula. La DP se ve afectada por la aparición de fístula pancreática postoperatoria clínicamente relevante (CR-POPF) en una proporción significativa de pacientes. Tradicionalmente, durante la DP se colocaban drenajes intraoperatorios cerca del muñón pancreático para mitigar la posible aparición de POPF. Después de la operación, los drenajes generalmente se mantuvieron en su lugar hasta que se descartó una POPF por la presencia de valores de amilasa en el líquido de drenaje (DFA) inferiores a 3 veces el límite superior de la amilasa sérica normal, y una apariencia no "siniestra" de líquido de drenaje de acuerdo con con la definición del International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS). Por esta razón, los drenajes generalmente se mantuvieron en su lugar después de la cirugía durante al menos 5 a 7 días. Aunque existe alguna evidencia preliminar de que la extracción temprana del drenaje en el subgrupo de pacientes con DFA1 < 2000 U/L, ningún estudio prospectivo ha evaluado aún el impacto de una estrategia de extracción temprana del drenaje en comparación con el tratamiento estándar. Por lo tanto, el objetivo general de este estudio es aportar evidencia sobre el efecto de una política de retiro temprano del drenaje en los resultados postoperatorios después de la pancreatectomía distal.

La principal pregunta de investigación es evaluar en qué medida la extracción temprana del drenaje postoperatorio según un DFA1 validado impacta en la tasa de POPF clínicamente relevante después de la pancreatectomía distal en comparación con el manejo estándar del drenaje. La hipótesis principal (confirmatoria) es que la extracción temprana del drenaje dará como resultado una proporción reducida de pacientes que experimenten POPF de grado B-C según la definición de ISGPS.

Además, las hipótesis exploratorias de que, en comparación con la atención estándar, la extracción temprana del drenaje: (1) reducirá el tiempo de recuperación funcional posoperatoria, (2) reducirá el número y la gravedad de las complicaciones posoperatorias, (3) reducirá las infecciones posoperatorias del sitio quirúrgico, (4) mejorará el estado de la función física autoinformada, (5) mejorará la calidad de vida genérica relacionada con la salud y (6) será rentable, se evaluará.

DISEÑO DEL ESTUDIO Y PARTICIPANTES El estudio está diseñado como un ensayo aleatorio de dos grupos, evaluador ciego. Los participantes serán asignados al azar con una proporción de 1:1 en uno de dos grupos: (1) manejo de drenaje estándar o (2) estrategia de eliminación temprana de drenaje. La intervención se realizará durante la estancia hospitalaria. Personas adultas con enfermedades pancreáticas del cuerpo o de la cola (es decir, cáncer de páncreas, neoplasias quísticas, tumores neuroendocrinos pancreáticos, etc.) planificados para pancreatectomía distal con o sin esplenectomía en el San Raffaele Hospital IRCCS (HSR) serán considerados para su inclusión.

PROCESO DE CONTRATACIÓN

El proceso de contratación paso a paso se describe a continuación:

1. Los pacientes programados para pancreatectomía distal electiva que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión serán informados sobre el estudio por un cirujano en su primera consulta en el consultorio.
2. Si el paciente tiene interés en participar en el estudio, en la visita clínica preoperatoria o en el momento de la admisión al hospital, un investigador del ensayo discutirá el estudio en detalle con el paciente.
3. El participante potencial o su representante legal leerá el formulario de consentimiento. Una vez firmado el consentimiento informado y el paciente inscrito en el estudio, se realizará la valoración preoperatoria

TÉCNICA QUIRÚRGICA Se realizará el procedimiento quirúrgico estándar para DP y no se verá afectado por este protocolo de estudio. La elección de la técnica mínimamente invasiva o abierta quedará a discreción del cirujano. Como regla general, los pacientes con lesiones benignas o tumores neuroendocrinos serán abordados por laparoscopia, mientras que los casos de cáncer de páncreas se discutirán de forma individual según la ubicación del tumor y la proximidad del vaso. La esplenectomía y la linfadenectomía estándar se realizarán de forma rutinaria en pacientes con cáncer. Se intentará un procedimiento de preservación del bazo con preservación de los vasos esplénicos solo en casos no neoplásicos a discreción del cirujano. La sección del muñón pancreático se realizará con una engrapadora en los procedimientos laparoscópicos, mientras que en los procedimientos abiertos se cortará el páncreas con el bisturí seguido de la sutura selectiva del conducto pancreático cuando sea visible.

Para evaluar la asociación entre la estructura del parénquima pancreático y la aparición de POPF, además de la evaluación patológica estándar, la muestra pancreática se someterá a una evaluación patológica específica. Las secciones teñidas con hematoxilina y eosina (H&E) (entre 1 y 4 para cada caso) del margen de resección pancreática serán revisadas por dos patólogos pancreáticos expertos, ciegos a toda la información clínica. Todos los frotis definitivos serán evaluados por su contenido acinar, graso y de fibrosis como proporción de la superficie total. A continuación, se calcularán las puntuaciones de acinar, grasa y fibrosis para cada paciente de modo que su suma sea igual al 100 %. La puntuación final para cada paciente será el resultado de que dos patólogos lleguen a un acuerdo por consenso entre los dos patólogos. la puntuación de cada paciente.

GESTIÓN DE DRENAJE

Al final de la operación, después de reevaluar los criterios de exclusión, los participantes se distribuirán aleatoriamente en uno de dos grupos:

1. Manejo de drenaje posoperatorio estándar: los participantes asignados al azar a este grupo recibirán el estándar de atención actual en nuestra institución. El drenaje se mantendrá al menos hasta el día 5 postoperatorio. Si la DFA en el POD 5 es inferior a 3 veces el límite superior del valor normal de amilasa sérica y/o el líquido de drenaje no parece "siniestro" (es decir, que varía de marrón oscuro a líquido verdoso, agua lechosa y apariencia clara de "agua de manantial" como jugo pancreático) según el equipo clínico, se retirará el drenaje. Si el drenaje se mantiene colocado más allá del POD 5, se retirará en el hospital o después del alta cuando la cantidad diaria sea inferior a 10 ml y no haya signos de infección en curso.
2. Extracción temprana del drenaje: los participantes asignados al azar a este grupo tendrán una extracción temprana del drenaje (antes del POD 3) si la DFA en el POD1 es inferior a 2000 U/L y/o el líquido del drenaje no parece "siniestro" (es decir, que varía de marrón oscuro a líquido verdoso, agua lechosa y apariencia clara de jugo pancreático de "agua de manantial"), según el equipo clínico. Si DFA es superior a 2000 U/L, el drenaje se mantendrá en su lugar. Si la muestra en POD1 DFA no está disponible (p. el líquido de drenaje es viscoso y no se puede evaluar el valor de amilasa) o la muestra no se pudo analizar (p. ej., el tubo de recolección de líquido se perdió o no está sellado) El DFA se evaluará en el POD2 y se considerará la eliminación del drenaje si el DFA es inferior a 2000 U /l Si el DFA en el POD 3 es inferior a 300 U/L, eso es 3 veces el límite superior del valor normal de amilasa sérica y/o el líquido de drenaje no parece "siniestro" (es decir, que varía de marrón oscuro a líquido verdoso, agua lechosa y apariencia clara de "agua de manantial" como jugo pancreático) según el equipo clínico, se retirará el drenaje. De lo contrario, el drenaje se mantendrá en su lugar y .la Luego, el paciente seguirá el manejo de drenaje postoperatorio estándar como se describió anteriormente.

A todos los pacientes se les medirá la amilasa en suero y la amilasa en líquido de drenaje junto con otras pruebas de laboratorio posoperatorias de rutina los días 1, 3 y 5 del día como estándar de atención actual.

Además, dado que se considera que la contaminación microbiana del líquido de drenaje desempeña un papel potencial en la aparición de POPF, se realizará un cultivo del líquido de drenaje para detectar microorganismos aeróbicos y anaeróbicos en el POD1 (línea de base) y el POD5, con el fin de evaluar la capacidad predictiva de la infección bacteriana temprana. contaminación en el líquido abdominal para POPF clínicamente relevante.

MEDICIONES Y RESULTADOS Se registrarán datos demográficos, historial médico, valores de laboratorio e información relevante para el procedimiento quirúrgico. El principal resultado de interés (confirmatorio) será la aparición de CF-POPF a los 90 días después de la cirugía, definida como POPF de grado B o C según la definición de ISGPS de 2016.

La proporción de pacientes dados de alta a casa sin drenaje abdominal representa la medida de resultado explicativa. Se evaluará al momento del alta hospitalaria.

El tiempo de recuperación funcional (TFR) se medirá restando la fecha de la cirugía a la fecha en que los participantes alcancen los criterios estandarizados (tolerancia a la ingesta oral, recuperación de la función gastrointestinal inferior, control adecuado del dolor con analgesia oral, capacidad de movilización y autocuidado). y sin evidencia de problemas médicos no tratados).

Las complicaciones postoperatorias que ocurran durante el ingreso índice o en un reingreso posterior, cuando estén relacionadas con la cirugía, se registrarán hasta 90 días después de la cirugía y se clasificarán según la gravedad utilizando la clasificación de Dindo-Clavien. Además, se calculará el Índice Integral de Complicaciones.

La morbilidad postoperatoria a los 90 días después de la cirugía incluirá:

• Infecciones del sitio quirúrgico clasificadas como incisionales superficiales, incisionales profundas o del espacio de órganos según la definición del Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades
• La hemorragia posterior a la pancreatectomía y el retraso en el vaciado gástrico según lo define el ISGPS El estado de actividad autoinformado se medirá utilizando el Índice de estado de actividad de Duke (DASI) y la calidad de vida relacionada con la salud genérica se medirá utilizando el Sistema de información de medidas de resultados informados por el paciente (PROMIS )-29+2 Perfil v2.1. Estos cuestionarios se completarán antes de la cirugía, a los 15, 30 y 90 días después de la cirugía. La relación costo-efectividad se estimará mediante la relación entre las diferencias en costos y las diferencias en años de vida ajustados por calidad (AVAC) entre los dos grupos.

EVALUACIÓN CIEGA Un examinador ciego a la asignación de tratamiento de los participantes obtendrá todas las medidas. El código para la asignación de grupos no se revelará hasta que se completen todos los análisis. La efectividad del cegamiento se estimará pidiéndole al evaluador que adivine la asignación del grupo del participante al finalizar la evaluación de 90 días. No es posible cegar a los participantes a su asignación de grupo.

CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS Y PLAZOS Estudios recientes realizados en la División de Cirugía Pancreática del HRS demostraron que, cuando se usa el manejo de drenaje estándar, la proporción de pacientes que desarrollan CR-POPF es de aproximadamente 46%. El requisito de tamaño de muestra para el presente estudio se estimó para un nivel α de 0,05 y un poder del 80 % para detectar una reducción del 23 % en esta proporción (razón de riesgo 0,23/0,46=0,5). De acuerdo con esta estimación, una muestra de 66 participantes por grupo se considera suficiente para nuestro análisis. Se apunta a un tamaño de muestra de 75 participantes por grupo (muestra total de 150) para tener en cuenta posibles abandonos. Se utilizarán modelos de regresión para probar la principal hipótesis relacionada con la superioridad de la extracción temprana del drenaje basada en una reducción de CR-POPF a los 90 días después de la cirugía. La lista de aleatorización se creará con la regla "Bloquear aleatorización", a fin de reducir el sesgo y lograr el equilibrio en la asignación de participantes a los dos brazos.

La División de Cirugía Pancreática del HSR realiza unas 90 pancreatectomías distales al año. Según la experiencia de ensayos anteriores, aproximadamente el 90% de estos pacientes serán elegibles y aceptarán participar. Por lo tanto, 150 participantes podrían inscribirse de manera factible en 21 meses. Con un seguimiento adicional de 90 días requerido para el resultado primario, el cronograma para este estudio es de 24 meses.

SEGURIDAD Estudios realizados previamente han demostrado que la extracción temprana del drenaje en pacientes con valores de DFA1 inferiores a un umbral validado en pacientes sometidos a resección de la cabeza pancreática no solo es segura sino también beneficiosa, ya que reduce la incidencia de CR-POPF y el riesgo de complicaciones adicionales debido a la persistencia de un cuerpo extraño