Remoção precoce do dreno versus gerenciamento padrão do dreno após pancreatectomia distal (Early-Dist) (Early-Dist)

JUSTIFICATIVA E QUESTÃO DE PESQUISA A pancreatectomia distal (DP) é definida como a ressecção da porção esquerda do pâncreas que se estende desde o pescoço até a cauda da glândula. A DP é sobrecarregada pela ocorrência de fístula pancreática pós-operatória clinicamente relevante (CR-POPF) em uma proporção significativa de pacientes. Tradicionalmente, durante a DP, os drenos eram colocados no intraoperatório próximo ao coto pancreático para mitigar a possível ocorrência de POPF. No pós-operatório, os drenos eram geralmente mantidos no local até que um POPF fosse descartado pela presença de valores de amilase do fluido de drenagem (DFA) inferiores a 3 vezes o limite superior da amilase sérica normal e uma aparência não "sinistra" do fluido de drenagem de acordo com com a definição do Grupo Internacional de Estudos sobre Cirurgia Pancreática (ISGPS). Por esse motivo, os drenos eram geralmente mantidos no local após a cirurgia por pelo menos 5 a 7 dias. Embora haja algumas evidências preliminares de que a remoção precoce do dreno no subgrupo de pacientes com DFA1 < 2.000 U/L, nenhum estudo prospectivo avaliou o impacto de uma estratégia de remoção precoce do dreno em comparação com o manejo padrão. Portanto, o objetivo geral deste estudo é contribuir com evidências sobre o efeito de uma política de remoção precoce do dreno nos resultados pós-operatórios após pancreatectomia distal.

A principal questão de pesquisa é avaliar até que ponto a remoção precoce do dreno pós-operatório de acordo com um impacto DFA1 validado na taxa de POPF clinicamente relevante após a pancreatectomia distal em comparação com o gerenciamento padrão do dreno. A hipótese primária (confirmativa) é que a remoção precoce do dreno resultará em uma proporção reduzida de pacientes com POPF grau B-C, de acordo com a definição do ISGPS.

Além disso, as hipóteses exploratórias de que, em comparação com o tratamento padrão, a remoção precoce do dreno irá: (1) reduzir o tempo de recuperação funcional pós-operatória, (2) reduzir o número e a gravidade das complicações pós-operatórias, (3) reduzir as infecções do local cirúrgico pós-operatório, (4) melhorar o estado da função física autorreferida, (5) melhorar a qualidade de vida genérica relacionada à saúde e (6) ser custo-efetivo, serão testados.

DESENHO DO ESTUDO E PARTICIPANTES O estudo foi concebido como um estudo randomizado de dois grupos, avaliador cego. Os participantes serão designados aleatoriamente com uma proporção de 1:1 em um dos dois grupos: (1) manejo padrão do dreno ou (2) estratégia de remoção precoce do dreno. A intervenção será fornecida durante a internação. Pessoas adultas com doenças do corpo ou da cauda do pâncreas (ou seja, câncer pancreático, neoplasias císticas, tumores neuroendócrinos pancreáticos, etc.) planejados para pancreatectomia distal com ou sem esplenectomia no San Raffaele Hospital IRCCS (HSR) serão considerados para inclusão.

PROCESSO DE RECRUTAMENTO

O processo de recrutamento passo a passo é descrito abaixo:

1. Os pacientes agendados para pancreatectomia distal eletiva que atendem aos critérios de inclusão/exclusão serão informados sobre o estudo por um cirurgião em sua primeira consulta ambulatorial
2. Se o paciente tiver interesse em participar do estudo, na visita clínica pré-operatória ou no momento da internação hospitalar, um investigador do estudo discutirá o estudo em detalhes com o paciente
3. O potencial participante ou seu representante legal lerá o termo de consentimento. Uma vez que o consentimento informado seja assinado e o paciente incluído no estudo, a avaliação pré-operatória será realizada

TÉCNICA CIRÚRGICA O procedimento cirúrgico padrão para DP será realizado e não será influenciado por este protocolo de estudo. A escolha da técnica minimamente invasiva versus aberta ficará a critério do cirurgião. Como regra geral, os pacientes com lesões benignas ou tumores neuroendócrinos serão abordados por laparoscopia, enquanto os casos de câncer de pâncreas são discutidos individualmente de acordo com a localização do tumor e a proximidade do vaso. Esplenectomia e linfadenectomia padrão serão realizadas rotineiramente em pacientes com câncer. Um procedimento de preservação do baço com preservação dos vasos esplênicos será tentado apenas em casos não neoplásicos, a critério do cirurgião. A transecção do coto pancreático será realizada com grampeador nos procedimentos laparoscópicos, enquanto nos procedimentos abertos o pâncreas será cortado com bisturi seguido de sutura seletiva do ducto pancreático quando visível.

Para avaliar a associação entre a estrutura do parênquima pancreático e a ocorrência de FPOP, além da avaliação patológica padrão, a peça pancreática será submetida a uma avaliação patológica específica. As seções coradas com hematoxilina e eosina (H&E) (entre 1 e 4 para cada caso) da margem de ressecção pancreática serão revisadas por dois patologistas pancreáticos especialistas, cegos para todas as informações clínicas. Todas as lâminas definitivas serão avaliadas quanto ao seu conteúdo acinar, gordura e fibrose como proporção da área total da superfície. Os escores de acinar, gordura e fibrose serão então calculados para cada paciente de forma que sua soma seja igual a 100%. A pontuação final para cada paciente será o resultado de dois patologistas que chegaram a um consenso entre os dois patologistas. a pontuação de cada paciente.

GESTÃO DE DRENAGEM

No final da operação, após reavaliar os critérios de exclusão, os participantes serão randomizados em um dos dois grupos:

1. Gerenciamento padrão de drenagem pós-operatória: Os participantes randomizados para este grupo receberão o padrão atual de atendimento em nossa instituição. O dreno será mantido pelo menos até o 5º dia de pós-operatório. Se o DFA no POD 5 for inferior a 3 vezes o limite superior do valor normal de amilase sérica e/ou o fluido drenado não parecer "sinistro" (ou seja, variando de marrom escuro a líquido esverdeado a água leitosa a clara aparência de suco pancreático de "água de nascente") de acordo com a equipe clínica, o dreno será removido. Se o dreno for mantido após o DPO 5, ele será removido no hospital ou após a alta, quando a quantidade diária for inferior a 10 ml e não houver sinais de infecção em curso.
2. Remoção precoce do dreno: Os participantes randomizados para este grupo terão uma remoção precoce do dreno (antes do POD 3) se o DFA no POD1 for inferior a 2.000 U/L e/ou o fluido drenado não parecer "sinistro" (ou seja, variando de marrom escuro a fluido esverdeado a água leitosa a límpida aparência de suco pancreático de "água de nascente") de acordo com a equipe clínica. Se o DFA for superior a 2.000 U/L, o dreno será mantido no local. Se a amostra no POD1 DFA não estiver disponível (por exemplo, o fluido de drenagem é viscoso e o valor da amilase não pode ser avaliado) ou a amostra não pôde ser analisada (por exemplo, o tubo de coleta de fluido está perdido ou não selado) O DFA será avaliado no POD2 e a remoção do dreno será considerada se o DFA for inferior a 2.000 U /EU. Se o DFA no POD 3 for inferior a 300 U/L, ou seja, 3 vezes o limite superior do valor normal de amilase sérica e/ou o fluido drenado não parecer "sinistro" (ou seja, variando de marrom escuro a líquido esverdeado a água leitosa a clara aparência de suco pancreático de "água de nascente") de acordo com a equipe clínica, o dreno será removido. Caso contrário, o dreno será mantido no lugar e o o paciente seguirá o gerenciamento de dreno pós-operatório padrão, conforme descrito acima.

Todos os pacientes medirão a amilase sérica e drenarão a amilase fluida juntamente com outros testes laboratoriais pós-operatórios de rotina no POD 1 - 3 - 5 como o padrão de atendimento atual.

Além disso, como a contaminação microbiana do fluido de drenagem é considerada um papel potencial para a ocorrência de POPF, uma cultura de fluido de drenagem para microorganismos aeróbicos e/anaeróbicos será realizada no POD1 (basal) e POD5, a fim de avaliar a capacidade preditiva de bactérias precoces contaminação no fluido abdominal para POPF clinicamente relevante.

MEDIDAS E RESULTADOS Dados demográficos, histórico médico, valores laboratoriais e informações relevantes para o procedimento cirúrgico serão registrados. O principal desfecho (confirmativo) de interesse será a ocorrência de CF-POPF aos 90 dias após a cirurgia, definido como grau B ou C POPF de acordo com a definição de 2016 do ISGPS.

A proporção de pacientes que receberam alta sem dreno abdominal representa a medida explicativa do resultado. Será avaliado no momento da alta hospitalar.

O tempo para recuperação funcional (TFR) será medido subtraindo a data da cirurgia da data em que os participantes atingirem os critérios padronizados (tolerância à ingestão oral, recuperação da função gastrointestinal inferior, controle adequado da dor com analgesia oral, capacidade de mobilização e autocuidado e nenhuma evidência de problemas médicos não tratados).

As complicações pós-operatórias ocorridas durante a internação índice ou em uma readmissão subsequente, quando relacionadas à cirurgia, serão registradas até 90 dias após a cirurgia e graduadas por gravidade usando a classificação de Dindo-Clavien. Além disso, o Índice de Complicação Abrangente será calculado.

A morbidade pós-operatória em 90 dias após a cirurgia incluirá:

• Infecções de sítio cirúrgico classificadas como incisional superficial, incisional profunda ou órgão-espaço de acordo com a definição do Centro de Controle e Prevenção de Doenças
• Hemorragia pós-pancreatectomia e esvaziamento gástrico retardado, conforme definido pelo ISGPS, o status de atividade auto-relatada será medido usando o Duke Activity Status Index (DASI) e a qualidade de vida relacionada à saúde genérica será medida usando o Sistema de Informação de Medida de Resultado Relatado pelo Paciente (PROMIS )-29+2 Perfil v2.1. Esses questionários serão preenchidos antes da cirurgia, 15, 30 e 90 dias após a cirurgia. O custo-efetividade será estimado pela razão entre as diferenças nos custos e as diferenças nos anos de vida ajustados pela qualidade (QALYs) entre os dois grupos.

AVALIAÇÃO CEGA Um examinador que não conhece a alocação do tratamento dos participantes obterá todas as medidas. O código para alocação do grupo não será revelado até que todas as análises sejam concluídas. A eficácia do mascaramento será estimada pedindo ao avaliador que adivinhe a alocação do grupo do participante ao final da avaliação de 90 dias. Não é possível cegar os participantes quanto à tarefa do grupo.

CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS E LINHAS DO TEMPO Estudos recentes realizados na Divisão de Cirurgia Pancreática do HRS mostraram que, quando o gerenciamento de drenagem padrão é usado, a proporção de pacientes que desenvolvem CR-POPF é de aproximadamente 46%. O tamanho amostral necessário para o presente estudo foi estimado para um nível α de 0,05 e poder de 80% para detectar uma redução de 23% nessa proporção (razão de risco 0,23/0,46=0,5). De acordo com essa estimativa, uma amostra de 66 participantes por grupo é considerada suficiente para nossa análise. Um tamanho de amostra de 75 participantes por grupo (amostra total de 150) é direcionado para contabilizar possíveis desistências. Modelos de regressão serão utilizados para testar a principal hipótese relacionada à superioridade da retirada precoce do dreno com base na redução do CR-POPF aos 90 dias de pós-operatório. A lista de randomização será criada com a regra "Block randomization", a fim de reduzir o viés e obter equilíbrio na alocação dos participantes para os dois braços.

A Divisão de Cirurgia Pancreática do HSR realiza cerca de 90 pancreatectomias distais anualmente. Com base na experiência anterior do estudo, aproximadamente 90% desses pacientes serão elegíveis e concordarão em participar. Portanto, 150 participantes poderiam ser inscritos de forma viável em 21 meses. Com um acompanhamento adicional de 90 dias necessário para o resultado primário, o cronograma para este estudo é de 24 meses.

SEGURANÇA Estudos concluídos anteriormente mostraram que a remoção precoce do dreno em pacientes com valores de DFA1 inferiores a um limite validado em pacientes submetidos à ressecção da cabeça do pâncreas não é apenas segura, mas benéfica, pois reduz a incidência de CR-POPF e o risco de complicações posteriores devido a a persistência de um corpo estranho