Wczesne usunięcie drenażu w porównaniu ze standardowym zarządzaniem drenażem po dystalnej pankreatektomii (wczesna dystalizacja) (Early-Dist)

PODSTAWA I PYTANIE BADAWCZE Dystalna pankreatektomia (DP) jest definiowana jako resekcja lewej części trzustki rozciągającej się od szyi do ogona gruczołu. DP jest obciążona występowaniem istotnej klinicznie pooperacyjnej przetoki trzustkowej (CR-POPF) u znacznego odsetka pacjentów. Tradycyjnie podczas DP dreny umieszczano śródoperacyjnie w pobliżu kikuta trzustki w celu ograniczenia potencjalnego wystąpienia POPF. Po operacji dreny były zwykle utrzymywane na miejscu do czasu wykluczenia POPF na podstawie obecności wartości amylazy w płynie drenażowym (DFA) niższych niż 3-krotność górnej granicy prawidłowej amylazy w surowicy i nie „złowrogiego” wyglądu płynu drenującego zgodnie z z definicją International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS). Z tego powodu dreny były zwykle utrzymywane na miejscu po operacji przez co najmniej 5 - 7 dni. Chociaż istnieją pewne wstępne dowody na to, że wczesne usunięcie drenażu w podgrupie pacjentów z DFA1 < 2000 j./l, żadne prospektywne badanie nie oceniało wpływu strategii wczesnego usunięcia drenażu w porównaniu ze standardowym postępowaniem. Dlatego też ogólnym celem tego badania jest dostarczenie dowodów na temat wpływu polityki wczesnego usuwania drenażu na wyniki pooperacyjne po dystalnej pankreatektomii.

Podstawowym pytaniem badawczym jest ocena, w jakim stopniu wczesne pooperacyjne usunięcie drenażu zgodnie z zatwierdzonym DFA1 wpływa na istotny klinicznie odsetek POPF po dystalnej pankreatektomii w porównaniu ze standardowym postępowaniem drenażowym. Podstawowa (potwierdzająca) hipoteza głosi, że wczesne usunięcie drenażu spowoduje zmniejszenie odsetka pacjentów z POPF stopnia B-C zgodnie z definicją ISGPS.

Ponadto hipotezy eksploracyjne, że w porównaniu ze standardową opieką, wczesne usunięcie drenażu: (1) skróci czas do pooperacyjnego powrotu do pełnej sprawności, (2) zmniejszy liczbę i nasilenie powikłań pooperacyjnych, (3) zmniejszy pooperacyjne infekcje miejsca operowanego, (4) poprawić samoocenę stanu funkcji fizycznych, (5) poprawić ogólną jakość życia związaną ze zdrowiem i (6) być opłacalne, zostaną przetestowane.

PROJEKT BADANIA I UCZESTNICY Badanie zostało zaprojektowane jako dwugrupowe, randomizowane badanie z ślepą próbą oceniającego. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup: (1) standardowe zarządzanie drenażem lub (2) strategia wczesnego usuwania drenażu. Interwencja będzie prowadzona podczas pobytu w szpitalu. Osoby dorosłe z chorobami trzonu trzustki lub ogona (tj. rak trzustki, nowotwory torbielowate, guzy neuroendokrynne trzustki itp.) planowanych do dystalnej pankreatektomii ze splenektomią lub bez w szpitalu San Raffaele IRCCS (HSR) zostaną rozważone do włączenia.

PROCES REKRUTACJI

Proces rekrutacji krok po kroku opisano poniżej:

1. Pacjenci zakwalifikowani do planowej dystalnej pankreatektomii, którzy spełniają kryteria włączenia/wyłączenia, zostaną poinformowani o badaniu przez chirurga podczas pierwszej konsultacji w gabinecie
2. Jeśli pacjent jest zainteresowany udziałem w badaniu, podczas przedoperacyjnej wizyty w klinice lub w momencie przyjęcia do szpitala, badacz prowadzący badanie szczegółowo omówi badanie z pacjentem
3. Potencjalny uczestnik lub jego przedstawiciel prawny zapozna się z formularzem zgody. Po podpisaniu świadomej zgody i włączeniu pacjenta do badania zostanie przeprowadzona ocena przedoperacyjna

TECHNIKA CHIRURGICZNA Standardowa procedura chirurgiczna DP zostanie przeprowadzona i nie będzie miała na nią wpływu niniejszy protokół badania. Wybór minimalnie inwazyjnej lub otwartej techniki będzie należał do chirurga. Z reguły pacjenci ze zmianami łagodnymi lub guzami neuroendokrynnymi będą przyjmowani laparoskopowo, natomiast przypadki raka trzustki omawiane są indywidualnie w zależności od lokalizacji guza i bliskości naczynia. Splenektomia i standardowa limfadenektomia będą rutynowo wykonywane u pacjentów z rakiem. Zabieg oszczędzający śledzionę z zachowaniem naczyń śledziony będzie podejmowany tylko w przypadkach nienowotworowych według uznania chirurga. W zabiegach laparoskopowych przecięcie kikuta trzustki będzie wykonywane staplerem, natomiast w zabiegach otwartych trzustka zostanie nacięta skalpelem, a następnie selektywnie zszyta przewód trzustkowy, gdy będzie widoczny.

Aby ocenić związek między strukturą miąższu trzustki a występowaniem POPF, oprócz standardowej oceny patologicznej, próbka trzustki zostanie poddana specyficznej ocenie patologicznej. Wybarwione hematoksyliną i eozyną (H&E) skrawki marginesu resekcji trzustki (od 1 do 4 dla każdego przypadku) zostaną ocenione przez dwóch ekspertów patologów trzustki, którzy nie znają żadnych informacji klinicznych. Wszystkie ostateczne preparaty zostaną ocenione pod kątem zawartości groniastych, tłuszczu i zwłóknień jako odsetek całkowitej powierzchni. Następnie dla każdego pacjenta zostaną obliczone wyniki zrazikowe, tłuszczowe i zwłóknienia, tak aby ich suma była równa 100%. Końcowy wynik każdego pacjenta będzie wynikiem osiągnięcia konsensusu przez dwóch patologów punktacji każdego pacjenta.

ZARZĄDZANIE DRENAMI

Na koniec operacji, po ponownej ocenie kryteriów wykluczenia, uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup:

1. Standardowe zarządzanie drenażem pooperacyjnym: Uczestnicy przydzieleni losowo do tej grupy otrzymają aktualny standard opieki w naszej placówce. Dren będzie utrzymywany co najmniej do 5. dnia po operacji. Jeśli poziom DFA w POD 5 jest niższy niż 3-krotność górnej granicy prawidłowej wartości amylazy w surowicy i/lub płyn drenujący nie wydaje się „złowrogi” (tj. od ciemnobrązowego do zielonkawego, do mlecznej wody do klarownej „wody źródlanej” przypominającej sok trzustkowy) według zespołu klinicznego dren zostanie usunięty. Jeśli dren pozostanie na miejscu poza POD 5, zostanie usunięty w szpitalu lub po wypisie, gdy dzienna ilość jest mniejsza niż 10 ml i nie ma oznak trwającej infekcji.
2. Wczesne usunięcie drenażu: uczestnicy przydzieleni losowo do tej grupy zostaną poddani wcześniejszemu usunięciu drenażu (przed POD 3), jeśli DFA w POD1 jest niższe niż 2000 U/L i/lub płyn drenujący nie wydaje się „złowrogi” (tj. od ciemnobrązowego do zielonkawego płynu do mlecznej wody do klarownego soku trzustkowego „wody źródlanej”) według zespołu klinicznego. Jeśli DFA jest większe niż 2000 U/L, odpływ zostanie utrzymany na miejscu. Jeśli próbka na POD1 DFA nie jest dostępna (np. płyn drenażowy jest lepki i nie można ocenić liczby amylazy) lub nie można było przeanalizować próbki (np. rurka do pobierania płynu została zgubiona lub nieszczelna) DFA zostanie oceniony na POD2 i rozważone zostanie usunięcie drenażu, jeśli DFA jest niższe niż 2000 U /L. Jeśli poziom DFA w POD 3 jest niższy niż 300 U/l, czyli trzykrotnie przekracza górną granicę prawidłowej wartości amylazy w surowicy i/lub płyn drenujący nie wydaje się „złowrogi” (tj. od ciemnobrązowego do zielonkawego, do mlecznej wody do klarownej „wody źródlanej” przypominającej sok trzustkowy) według zespołu klinicznego dren zostanie usunięty. W przeciwnym razie odpływ będzie utrzymywany na miejscu i .the następnie pacjent będzie postępował zgodnie ze standardowym pooperacyjnym postępowaniem drenażowym, jak opisano powyżej.

Wszyscy pacjenci będą mierzyć poziom amylazy w surowicy i amylazy w płynie drenażowym wraz z innymi rutynowymi pooperacyjnymi badaniami laboratoryjnymi na POD 1 - 3 - 5 jako obecny standard opieki.

Ponadto, ponieważ uważa się, że zanieczyszczenie mikrobiologiczne płynu drenażowego odgrywa potencjalną rolę w występowaniu POPF, hodowla płynu drenażowego pod kątem mikroorganizmów tlenowych i/beztlenowych zostanie przeprowadzona na POD1 (linia bazowa) i POD5, w celu oceny zdolności predykcyjnej wczesnych zanieczyszczenie płynu brzusznego pod kątem klinicznie istotnego POPF.

POMIARY I WYNIKI Dane demograficzne, historia medyczna, wartości laboratoryjne i informacje dotyczące zabiegu chirurgicznego zostaną zarejestrowane. Głównym (potwierdzającym) wynikiem zainteresowania będzie wystąpienie CF-POPF po 90 dniach od operacji, zdefiniowane jako POPF stopnia B lub C zgodnie z definicją ISGPS z 2016 roku.

Odsetek pacjentów wypisanych do domu bez drenażu jamy brzusznej stanowi wyjaśniającą miarę wyniku. Zostanie to ocenione podczas wypisu ze szpitala.

Czas do powrotu czynnościowego (TFR) będzie mierzony poprzez odjęcie daty operacji od daty, w której uczestnicy osiągną standardowe kryteria (tolerancja przyjmowania doustnego, powrót funkcji dolnego odcinka przewodu pokarmowego, odpowiednia kontrola bólu po doustnym znieczuleniu, zdolność do mobilizacji i samoopieki) i brak dowodów na nieleczone problemy zdrowotne).

Powikłania pooperacyjne występujące podczas przyjęcia indeksu lub podczas kolejnej ponownej hospitalizacji, jeśli są związane z operacją, będą rejestrowane do 90 dni po operacji i oceniane według ciężkości przy użyciu klasyfikacji Dindo-Claviena. Dodatkowo zostanie obliczony Kompleksowy Wskaźnik Komplikacji.

Zachorowalność pooperacyjna po 90 dniach od operacji obejmuje:

• Zakażenia miejsca operowanego sklasyfikowane jako powierzchowne nacięcie, głębokie nacięcie lub przestrzeń narządową zgodnie z definicją Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom
• Krwotok po wycięciu trzustki i opóźnione opróżnianie żołądka zgodnie z definicją ISGPS Stan aktywności zgłaszany przez pacjenta będzie mierzony za pomocą Duke Activity Status Index (DASI), a ogólna jakość życia związana ze zdrowiem będzie mierzona za pomocą systemu informacji o wynikach zgłaszanych przez pacjentów (PROMIS )-29+2 Profil v2.1. Kwestionariusze te będą wypełniane przed operacją, 15, 30 i 90 dni po operacji. Efektywność kosztowa zostanie oszacowana na podstawie stosunku różnic w kosztach do różnic w latach życia skorygowanych o jakość (QALY) między dwiema grupami.

ZAŚLEPIONA OCENA Badacz, który nie zna przydziału leczenia uczestników, otrzyma wszystkie pomiary. Kod przydziału do grupy nie zostanie ujawniony, dopóki wszystkie analizy nie zostaną zakończone. Skuteczność zaślepienia zostanie oszacowana poprzez poproszenie osoby oceniającej o odgadnięcie przydziału do grupy uczestnika po zakończeniu 90-dniowej oceny. Nie jest możliwe zaślepienie uczestników na ich przydział do grupy.

UWAGI STATYSTYCZNE I HARMONOGRAM Ostatnie badania przeprowadzone w Oddziale Chirurgii Trzustki HRS wykazały, że przy zastosowaniu standardowego drenażu odsetek pacjentów, u których rozwinął się CR-POPF, wynosi około 46%. Wymóg wielkości próby dla niniejszego badania oszacowano dla poziomu α 0,05 i 80% mocy do wykrycia 23% redukcji tej proporcji (współczynnik ryzyka 0,23/0,46=0,5). Według tych szacunków próba 66 uczestników na grupę jest uważana za wystarczającą do naszej analizy. Wielkość próby 75 uczestników na grupę (całkowita próba 150) jest docelowa, aby uwzględnić możliwe odpady. Modele regresji zostaną wykorzystane do przetestowania głównej hipotezy dotyczącej wyższości wczesnego usunięcia drenażu w oparciu o redukcję CR-POPF po 90 dniach od operacji. Lista randomizacji zostanie utworzona zgodnie z zasadą „randomizacji blokowej”, aby zmniejszyć stronniczość i osiągnąć równowagę w przydziale uczestników do obu ramion.

Oddział Chirurgii Trzustki HSR wykonuje rocznie około 90 dystalnych pankreatektomii. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z badaniami około 90% tych pacjentów kwalifikuje się i wyraża zgodę na udział. W związku z tym w ciągu 21 miesięcy można by zarejestrować 150 uczestników. Z dodatkowym 90-dniowym okresem obserwacji wymaganym dla pierwotnego wyniku, harmonogram tego badania wynosi 24 miesiące.

BEZPIECZEŃSTWO Wcześniejsze badania wykazały, że wczesne usunięcie drenażu u pacjentów z wartościami DFA1 niższymi niż zwalidowany próg u pacjentów poddawanych resekcji głowy trzustki jest nie tylko bezpieczne, ale i korzystne, ponieważ zmniejsza częstość CR-POPF i ryzyko dalszych powikłań z powodu utrzymywanie się ciała obcego