Tidlig drænfjernelse versus standard drænhåndtering efter distal pancreatektomi (tidlig-dist) (Early-Dist)

RATIONAL OG FORSKNINGSSPØRGSMÅL Distal pancreatektomi (DP) er defineret som resektion af den venstre del af bugspytkirtlen, der strækker sig fra halsen til kirtlens hale. DP er belastet af forekomsten af ​​klinisk relevant postoperativ pancreasfistel (CR-POPF) hos en betydelig del af patienterne. Traditionelt blev dræn under DP placeret intraoperativt i nærheden af ​​bugspytkirtelstumpen for at afbøde den potentielle forekomst af POPF. Postoperativt blev dræn sædvanligvis holdt på plads, indtil en POPF blev udelukket af tilstedeværelsen af ​​drænvæskeamylase (DFA) værdier lavere end 3 gange den øvre grænse for normal serumamylase og et ikke "uhyggeligt" udseende af drænvæske i overensstemmelse med med definitionen af ​​International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS). Af denne grund blev dræn normalt holdt på plads efter operationen i mindst 5 - 7 dage. Selvom der er nogle foreløbige beviser for, at tidlig drænfjernelse i undergruppen af ​​patienter med DFA1 < 2.000 U/L, har ingen prospektiv undersøgelse endnu evalueret virkningen af ​​en tidlig drænfjernelsesstrategi sammenlignet med standardbehandling. Derfor er det overordnede formål med denne undersøgelse at bidrage med beviser om effekten af ​​en tidlig drænfjernelsespolitik på postoperative resultater efter distal pancreatektomi.

Det primære forskningsspørgsmål er at evaluere, i hvilket omfang tidlig postoperativ drænfjernelse ifølge en valideret DFA1 indvirkning på klinisk relevant POPF-rate efter distal pancreatektomi sammenlignet med standard drænhåndtering. Den primære (bekræftende) hypotese er, at tidlig fjernelse af dræn vil resultere i en reduceret andel af patienter, der oplever grad B-C POPF i henhold til ISGPS definition.

Desuden de eksplorative hypoteser om, at i sammenligning med standardbehandling vil tidlig drænfjernelse: (1) reducere tiden til postoperativ funktionel restitution, (2) reducere antallet og sværhedsgraden af ​​postoperative komplikationer, (3) reducere postoperative infektioner på operationsstedet, (4) forbedre selvrapporteret fysisk funktionsstatus, (5) forbedre generisk sundhedsrelateret livskvalitet og (6) være omkostningseffektiv, vil blive testet.

UNDERSØGELSESDESIGN OG DELTAGERE Studiet er designet som et to-gruppe, assessor-blindt, randomiseret forsøg. Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt med et 1:1-forhold i en af ​​to grupper: (1) standard drænhåndtering eller (2) tidlig drænfjernelsesstrategi. Interventionen vil blive ydet under hospitalsophold. Voksne mennesker med bugspytkirtel- eller halesygdomme (dvs. pancreascancer, cystiske neoplasmer, pancreas neuroendokrine tumorer osv.) planlagt til distal pancreatektomi med eller uden splenektomi på San Raffaele Hospital IRCCS (HSR) vil blive overvejet til inklusion.

REKRUTERINGSPROCES

Trin-for-trin rekrutteringsprocessen er beskrevet nedenfor:

1. Patienter, der er planlagt til elektiv distal pancreatektomi, som opfylder inklusions-/eksklusionskriterierne, vil blive informeret om undersøgelsen af ​​en kirurg ved deres første konsultation på kontoret
2. Hvis patienten har interesse i at deltage i undersøgelsen, ved det præoperative klinikbesøg eller på tidspunktet for hospitalsindlæggelse, vil en forsøgsinvestigator diskutere undersøgelsen i detaljer med patienten
3. Den potentielle deltager eller deres juridiske repræsentant vil læse samtykkeformularen. Når det informerede samtykke er underskrevet, og patienten er optaget i undersøgelsen, vil der blive foretaget præoperativ vurdering

KIRURGISK TEKNIK Den kirurgiske standardprocedure for DP vil blive udført og vil ikke blive påvirket af denne undersøgelsesprotokol. Valget af minimalt invasiv versus åben teknik vil være efter kirurgens skøn. Som hovedregel vil patienter med godartede læsioner eller neuroendokrine tumorer blive opsøgt laparoskopisk, mens tilfælde af bugspytkirtelkræft diskuteres på individuel basis i forhold til tumorens placering og karnærhed. Splenektomi og standard lymfadenektomi vil rutinemæssigt blive udført hos cancerpatienter. En miltkonserverende procedure med konservering af miltkar vil kun blive forsøgt i ikke-neoplastiske tilfælde efter kirurgens skøn. Transektion af bugspytkirtelstumpen udføres med en hæftemaskine ved laparoskopiske procedurer, hvorimod bugspytkirtlen ved åbne procedurer skæres ved hjælp af skalpellen efterfulgt af selektiv suturering af bugspytkirtelkanalen, når den er synlig.

For at evaluere sammenhængen mellem pancreas parenkymstruktur og forekomst af POPF vil pancreasprøven ud over standard patologivurdering gennemgå en specifik patologisk evaluering. Hæmatoxylin- og eosin (H&E)-farvede sektioner (mellem 1 og 4 for hvert tilfælde) af pancreas-resektionsmarginen vil blive gennemgået af to ekspert pancreaspatologer, blindet for al klinisk information. Alle de endelige objektglas vil blive vurderet for deres indhold af acinar, fedt og fibrose som en andel af det samlede overfladeareal. Acinar, fedt og fibrose score vil derefter beregnes for hver patient, således at deres sum er lig med var 100%. Den endelige score for hver patient vil være resultatet af, at to patologer er nået til enighed mellem de to patologer. scoringen af ​​hver patient.

AFSLØBSSTYRING

Ved afslutningen af ​​operationen, efter at have revurderet eksklusionskriterierne, vil deltagerne blive randomiseret i en af ​​to grupper:

1. Standard postoperativ drænhåndtering: Deltagere randomiseret til denne gruppe vil modtage den nuværende standard for pleje på vores institution. Drænet opretholdes mindst indtil postoperativ dag 5. Hvis DFA på POD 5 er lavere end 3 gange den øvre grænse for normal serumamylaseværdi, og/eller drænvæsken ikke virker "uhyggelig" (dvs. varierende fra mørkebrun til grønlig væske til mælkeagtigt vand til klart "kildevand" bugspytkirtelsaft-lignende udseende) ifølge det kliniske hold, vil drænet blive fjernet. Hvis drænet holdes på plads ud over POD 5, vil det blive fjernet på hospitalet eller efter udskrivelse, når den daglige mængde er mindre end 10 ml, og der ikke er tegn på igangværende infektion.
2. Tidlig fjernelse af dræn: Deltagere, der er randomiseret til denne gruppe, vil have en tidlig fjernelse af dræn (før POD 3), hvis DFA på POD1 er lavere end 2000 U/L og/eller drænvæsken ikke virker "uhyggelig" (dvs. varierende fra mørkebrun til grønlig væske til mælkeagtigt vand til klart "kildevand" bugspytkirtelsaft-lignende udseende) ifølge det kliniske team. Hvis DFA er større end 2000 U/L, vil afløbet blive holdt på plads. Hvis prøven på POD1 DFA ikke er tilgængelig (f.eks. drænvæske er tyktflydende, og amylaseværdien kan ikke evalueres), eller prøven kunne ikke analyseres (f.eks. er væskeopsamlingsrøret tabt eller ikke forseglet) DFA vil blive evalueret på POD2, og drænfjernelse vil blive overvejet, hvis DFA er lavere end 2000 U /L. Hvis DFA på POD 3 er lavere end 300 U/L, det vil sige 3 gange den øvre grænse for normal serumamylaseværdi, og/eller drænvæsken ikke virker "uhyggelig" (dvs. varierende fra mørkebrun til grønlig væske til mælkeagtigt vand til klart "kildevand" bugspytkirtelsaft-lignende udseende) ifølge det kliniske hold, vil drænet blive fjernet. Ellers vil afløbet blive holdt på plads og .den patienten vil derefter følge standard postoperativ drænbehandling som beskrevet ovenfor.

Alle patienter vil måle serumamylase og dræne væskeamylase sammen med andre rutinemæssige postoperative laboratorietests på POD 1 - 3 - 5 som den nuværende standard for pleje.

Da mikrobiel kontaminering af drænvæske endvidere anses for at spille en potentiel rolle for POPF-forekomsten, vil en drænvæskekultur for aerobe og/anaerobe mikroorganismer blive udført på POD1 (baseline) og POD5 for at evaluere den forudsigelige evne af tidlige bakterier. kontaminering i abdominalvæsken for klinisk relevant POPF.

MÅLINGER OG RESULTATER Demografiske data, sygehistorie, laboratorieværdier og information, der er relevant for den kirurgiske procedure, vil blive registreret. Det vigtigste (bekræftende) resultat af interesse vil være forekomsten af ​​CF-POPF 90 dage efter operationen, defineret som grad B eller C POPF i henhold til 2016 ISGPS-definitionen.

Andelen af ​​patienter, der udskrives hjem uden abdominalt dræn, repræsenterer det forklarende resultatmål. Det vil blive evalueret på tidspunktet for hospitalsudskrivning.

Tid til funktionel restitution (TFR) vil blive målt ved at trække operationsdatoen fra den dato, hvor deltagerne opnår standardiserede kriterier (tolerance for oralt indtag, genopretning af lavere mave-tarmfunktion, tilstrækkelig smertekontrol ved oral analgesi, evne til at mobilisere og egenomsorg). og ingen tegn på ubehandlede medicinske problemer).

Postoperative komplikationer, der opstår under indeksindlæggelsen eller i en efterfølgende genindlæggelse, når de er relateret til operation, vil blive registreret op til 90 dage efter operationen og graderet efter sværhedsgrad ved hjælp af Dindo-Clavien-klassifikationen. Derudover vil det omfattende komplikationsindeks blive beregnet.

Postoperativ morbiditet 90 dage efter operationen vil omfatte:

• Operationsstedsinfektioner klassificeret som overfladisk incision, dyb incision eller organ-space ifølge definitionen af ​​Center for Disease Control and Prevention
• Post-pancreatektomi blødning og forsinket gastrisk tømning som defineret af ISGPS Selvrapporteret aktivitetsstatus vil blive målt ved hjælp af Duke Activity Status Index (DASI), og generisk helbredsrelateret livskvalitet vil blive målt ved hjælp af Patient Reported Outcome Measure Information System (PROMIS) )-29+2 profil v2.1. Disse spørgeskemaer vil blive udfyldt før operationen, 15, 30 og 90 dage efter operationen. Omkostningseffektiviteten vil blive estimeret ved forholdet mellem forskelle i omkostninger og forskelle i kvalitetsjusterede leveår (QALYs) mellem de to grupper.

BLINDET VURDERING En eksaminator, der er blindet over for deltagernes behandlingstildeling, vil indhente alle mål. Koden for gruppetildeling vil ikke blive afsløret, før alle analyser er gennemført. Effektiviteten af ​​blinding vil blive estimeret ved at bede bedømmeren om at gætte deltagerens gruppetildeling ved afslutningen af ​​90 dages vurderingen. Det er ikke muligt at blinde deltagerne for deres gruppeopgave.

STATISTISKE OVERVEJELSER OG TIDSLINJER Nylige undersøgelser udført ved HRS Division of Pancreatic Surgery viste, at når der anvendes standard drænbehandling, er andelen af ​​patienter, der udvikler CR-POPF ca. 46 %. Prøvestørrelseskravet til denne undersøgelse blev estimeret til et α-niveau på 0,05 og 80 % effekt for at detektere en 23 % reduktion i denne andel (risikoforhold 0,23/0,46=0,5). Ifølge dette skøn anses en stikprøve på 66 deltagere pr. gruppe for at være tilstrækkelig til vores analyse. En stikprøvestørrelse på 75 deltagere pr. gruppe (samlet stikprøve på 150) er målrettet for at tage højde for eventuelt frafald. Regressionsmodeller vil blive brugt til at teste hovedhypotesen relateret til overlegenheden af ​​tidlig drænfjernelse baseret på en reduktion af CR-POPF 90 dage efter operationen. Randomiseringslisten vil blive oprettet med reglen "Blok randomisering", for at reducere bias og opnå balance i tildelingen af ​​deltagere til de to arme.

Afdelingen for pancreaskirurgi på HSR udfører omkring 90 distale pancreatektomier årligt. Baseret på tidligere forsøgserfaring vil cirka 90 % af disse patienter være kvalificerede og acceptere at deltage. Derfor kunne 150 deltagere tænkes indskrevet på 21 måneder. Med yderligere 90 dages opfølgning påkrævet for det primære resultat, er tidslinjen for denne undersøgelse 24 måneder.

SIKKERHED Tidligere afsluttede undersøgelser har vist, at tidlig drænfjernelse hos patienter med DFA1-værdier lavere end en valideret tærskel hos patienter, der gennemgår pancreas hovedresektion, ikke kun er sikkert, men gavnligt, da det reducerer forekomsten af ​​CR-POPF og risikoen for yderligere komplikationer pga. persistensen af ​​et fremmedlegeme