Studie k posouzení bezpečnosti a účinnosti perorálního inzulinu u pacientů s T2DM s nealkoholickou steatohepatitidou (NASH)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku 18-70 let.
• BMI ≥25
• Známý DM 2. typu podle American Diabetic Association (jeden ze tří potřebných): Plazmatická glukóza nalačno ≥ 126 mg/dl nebo 2 h postprandiálně (PG) po 75 g OGTT ≥ 200 mg/dl nebo HbA1c > 6,5 %28 nebo při léčbě metforminem pouze nebo metformin navíc k ne více než dvěma z následujících léků: sulfonylmočovina, inhibitory DPP-4, agonisté receptoru GLP-1, thiazolidindiony (TZD)
• Diagnostika NAFLD neinvazivním stanovením jaterní steatózy stupně S1, definované jako jaterní steatóza > 8 % pomocí MRI-PDFF a CAP FibroScan ≥ 238 dB/m.
• Abnormality jaterních enzymů: ULN≤5krát.
• Skóre fibrózy 21≤F≤3, jak je definováno měřením FibroScan (měření tuhosti jater, LSM) 6 ≤ LSM ≤ 12 kPa.
• Podpis písemného informovaného souhlasu.
• Negativní těhotenský test v moči v séru při vstupu do screeningové studie pro ženy ve fertilním věku (WCBP).
• WCBP musí mít negativní výsledek těhotenského testu z moči před začátkem období záběhu a zahájením aktivního dávkování. Před aktivním dávkováním musí být získán negativní těhotenský test v moči a séru. Muži a ženy ve fertilním věku musí používat dvě metody antikoncepce (metodu dvojité bariéry), z nichž jedna musí být přijatelná bariérová metoda od okamžiku screeningu do poslední návštěvy ve studii dávkování (22 týdnů). Bariérové ​​metody antikoncepce zahrnují mužské kondomy plus spermicid, bránici se spermicidem plus mužský kondom, cervikální čepici se spermicidem plus mužský kondom nebo orální antikoncepce. Mezi přijatelné metody antikoncepce patří abstinence, perorální antikoncepce, chirurgická sterilizace, vazektomie, antikoncepční náplast a antikoncepční kroužek. Pokud subjekt není obvykle sexuálně aktivní, ale stane se aktivním, měl by on nebo jeho partner používat lékařsky uznávané formy antikoncepce. Darování spermií nebude povoleno po dobu trvání studie a 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Ženy, které nemohou otěhotnět, jsou definovány jako postmenopauzální, které a) měly více než 24 měsíců od posledního menstruačního cyklu s hladinami FSH v menopauze (hladina FSH > 40), b) které jsou chirurgicky v menopauze (chirurgická sterilita definovaná uzávěrem vejcovodů, bilaterální ooforektomií bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie).
• U hypertoniků musí být hypertenze kontrolována stabilní dávkou antihypertenzní medikace po dobu nejméně 2 měsíců před screeningem (a stabilní dávka může být udržována po celou dobu studie) s TK < 150/<95 mmHg
• Pacienti dříve léčení vitaminem E (>400 IU/den), polynenasycenými mastnými kyselinami (>2 g/den) nebo rybím olejem s kyselinou ursodeoxycholovou mohou být zahrnuti, pokud jsou léky vysazeny alespoň 3 měsíce před zařazením do studie a do konce studie.
• Glykémie musí být kontrolována (glykosylovaný hemoglobin A1C ≤ 8,5 %), přičemž jakékoli zvýšení HbA1C by nemělo překročit 1 % během 6 měsíců před zařazením do studie.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s aktivním (akutním nebo chronickým) onemocněním jater jiným než NASH (např. virová hepatitida, genetická hemochromatóza, Wilsonova choroba, deficit alfa-1 antitrypsinu, alkoholové onemocnění jater, onemocnění jater vyvolané léky) v době zápisu.
• ALT nebo AST > 5krát ULN.
• Abnormální syntetická funkce jater (sérový albumin ≤ 3,5 gm%, INR > 1,3).
• Známé zneužívání alkoholu a/nebo jiných drog nebo závislost v posledních pěti letech.
• Hmotnost >120 kg (264,6 liber)
• Známá anamnéza nebo přítomnost klinicky významných kardiovaskulárních, gastrointestinálních, metabolických (jiných než diabetes mellitus), neurologických, plicních, endokrinních, psychiatrických, neoplastických poruch nebo nefrotického syndromu.
• Anamnéza nebo přítomnost jakéhokoli onemocnění nebo stavu, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků včetně metabolitů žlučových solí (např. zánětlivé onemocnění střev (IBD), předchozí operace střeva (ilea nebo tlustého střeva), chronická pankreatitida, celiakie nebo předchozí vagotomie.
• Úbytek hmotnosti o více než 5 % během 6 měsíců před zápisem.
• Historie bariatrické chirurgie.
• Nekontrolovaný krevní tlak TK ≥150/≥95.
• DM netypu 2 (typ 1, endokrinopatie, genetické syndromy atd.).
• Pacienti s HIV.
• Denní příjem alkoholu >20 g/den (2 jednotky/den) pro ženy a >30 g/den (3 jednotky/den) pro muže.
• Léčba antidiabetickými léky jinými než metformin a více než dvěma z následujících léků sulfonylmočovina, inhibitory DPP-4, agonisté receptoru GLP-1, TZD
• Metformin, fibráty, statiny, nebyly poskytovány ve stabilní dávce v posledních 6 měsících.
• Pacienti, kteří jsou léčeni kyselinou valproovou, tamoxifenem, metotrexátem, amiodaronem.
• Chronická léčba antibiotiky (např. rifaximin).
• Homeopatická a/nebo alternativní léčba. Jakákoli léčba musí být ukončena před obdobím screeningu.
• Nekontrolovaná hypotyreóza definovaná jako hormon stimulující štítnou žlázu > 2x horní hranice normy (ULN). Dysfunkce štítné žlázy kontrolovaná po dobu nejméně 6 měsíců před screeningem je povolena.
• Pacienti s renální dysfunkcí: eGFR < 40 ml/min.
• Nevysvětlitelná sérová kreatininfosfokináza (CPK) > 3x vyšší než horní hranice normy (ULN). U pacientů s důvodem pro zvýšení CPK lze měření před zařazením opakovat; opakovaný test CPK > 3X ULN vede k vyloučení.

• Subjekty splňující kritéria pro kontraindikaci pro MRI – včetně následujících:

  i. Závažná klaustrofobie v anamnéze ovlivňující schopnost provádět MRI během studie, a to i přes mírnou sedaci/léčbu anxiolytikem.

ii. Subjekty s kovovými implantáty, zařízeními, paramagnetickými předměty obsaženými v těle a nadměrným tetováním nebo tetováním obsahujícím kov.

iii. Subjekty, které nejsou schopny nehybně ležet v prostředí MRI skeneru nebo udržet dech po požadovanou dobu pro získání snímků, a to i přes mírnou sedaci/léčbu anxiolytikem.

• Subjekt se účastnil klinické výzkumné studie zahrnující novou chemickou entitu během 4 týdnů od vstupu do studie.
• Známá alergie na sóju.