Tutkimus suun kautta annetun insuliinin turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi T2DM-potilailla, joilla on alkoholiton steatohepatiitti (NASH)

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies tai nainen iältään 18-70 vuotta.
• BMI ≥25
• Tunnettu tyypin 2 DM American Diabetic Associationin mukaan (yksi kolmesta tarvittavasta): Plasman paastoglukoosi ≥ 126 mg/dl tai 2 tuntia aterian jälkeen (PG) 75 g OGTT ≥ 200 mg/dl tai HbA1c > 6,5 %28 tai metformiinihoidon jälkeen vain tai metformiini enintään kahden seuraavan lääkkeen lisäksi sulfonyyliurea, DPP-4-estäjät, GLP-1-reseptoriagonistit, tiatsolidiinidionit (TZD)
• NAFLD-diagnoosi ei-invasiivisella määrityksellä maksan rasvakudoksesta, aste S1, määritelty maksan rasvamaksimaksi >8 % MRI-PDFF:llä ja CAP FibroScanilla ≥ 238 dB/m.
• Maksaentsyymihäiriöt: ULN≤5 kertaa.
• Fibroosipistemäärä 21≤F≤3 FibroScan-mittauksella (maksan jäykkyysmittaus, LSM) määritettynä 6 ≤ LSM ≤ 12 kPa.
• Kirjallisen tietoisen suostumuksen allekirjoitus.
• Negatiivinen virtsan seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä olevien naisten seulontatutkimuksessa (WCBP).
• WCBP:llä on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti ennen sisäänajojakson ja aktiivisen annostelun aloittamista. Negatiivinen virtsan ja seerumin raskaustesti on saatava ennen aktiivista annostelua. Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on käytettävä kahta ehkäisymenetelmää (kaksoisestemenetelmä), joista toisen on oltava hyväksyttävä estemenetelmä seulonnasta viimeiseen annostelututkimuskäyntiin (22 viikkoa). Esteehkäisymenetelmiä ovat miesten kondomit ja siittiöiden torjunta-aine, pallea spermisidillä ja miesten kondomi, kohdunkaulan korkki spermisidillä ja miesten kondomi tai suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat raittius, suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, kirurginen sterilointi, vasektomia, ehkäisylastari ja ehkäisyrengas. Jos tutkittava ei yleensä ole seksuaalisesti aktiivinen, mutta tulee aktiiviseksi, hänen tai hänen kumppaninsa tulee käyttää lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymuotoja. Siittiöiden luovuttamista ei sallita tutkimuksen aikana eikä 90 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Naiset, jotka eivät voi tulla raskaaksi, määritellään postmenopausaaleiksi, joilla a) on ollut yli 24 kuukautta edellisestä kuukautiskierrosta ja vaihdevuosien FSH-taso (FSH-taso > 40), b) jotka ovat kirurgisesti menopausaalisilla (kirurginen steriiliys määritellään munanjohtimien okkluusiolla, molemminpuolinen munanjohdinpoisto). , kahdenvälinen salpingektomia tai kohdunpoisto).
• Hypertensiivisten potilaiden verenpaine on hallittava vakaalla annoksella verenpainelääkitystä vähintään 2 kuukauden ajan ennen seulontaa (ja annos voidaan säilyttää vakaana koko tutkimuksen ajan) verenpaineen ollessa < 150/<95 mmHg
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu E-vitamiinilla (>400 IU/vrk), monityydyttymättömillä rasvahapoilla (>2g/vrk) tai ursodeoksikoolihappokalaöljyllä, voidaan ottaa mukaan, jos lääkitys lopetetaan vähintään 3 kuukautta ennen tutkimusta ja tutkimuksen loppuun asti.
• Glykemia on oltava hallinnassa (glykosyloitu hemoglobiini A1C ≤ 8,5 %), mutta HbA1C:n lisäys ei saa ylittää 1 % 6 kuukauden aikana ennen rekisteröintiä.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on muu aktiivinen (akuutti tai krooninen) maksasairaus kuin NASH (esim. virushepatiitti, geneettinen hemokromatoosi, Wilsonin tauti, alfa-1-antitrypsiinin puutos, alkoholin maksasairaus, lääkkeiden aiheuttama maksasairaus) ilmoittautumishetkellä.
• ALT tai AST > 5 kertaa ULN.
• Epänormaali synteettinen maksan toiminta (seerumin albumiini ≤ 3,5 gm %, INR > 1,3).
• Tunnettu alkoholin ja/tai muun huumeiden väärinkäyttö tai riippuvuus viimeisen viiden vuoden aikana.
• Paino > 120 kg (264,6 lbs.)
• Kliinisesti merkittävä, kardiovaskulaarinen, maha-suolikanavan, metabolinen (muu kuin diabetes mellitus), neurologinen, keuhko-, endokriininen, psykiatrinen, neoplastinen häiriö tai nefroottinen oireyhtymä, tunnettu tai esiintynyt.
• Aiempi tai olemassa oleva sairaus tai tila, jonka tiedetään häiritsevän lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä, mukaan lukien sappisuolan metaboliitit (esim. tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), aiempi suolen (ileaalinen tai paksusuolen) leikkaus, krooninen haimatulehdus, keliakia tai aiempi vagotomia.
• Painonpudotus yli 5 % 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Bariatrisen kirurgian historia.
• Hallitsematon verenpaine BP ≥150/≥95.
• Ei-tyypin 2 DM (tyyppi 1, endokrinopatia, geneettiset oireyhtymät jne.).
• HIV-potilaat.
• Päivittäinen alkoholin saanti >20 g/vrk (2 yksikköä/vrk) naisilla ja >30g/vrk (3 yksikköä/vrk) miehillä.
• Hoito muilla diabeteslääkkeillä kuin metformiinilla ja useammalla kuin kahdella seuraavista lääkkeistä sulfonyyliurea, DPP-4-estäjät, GLP-1-reseptoriagonistit, TZD:t
• Metformiini, fibraatit, statiinit, joita ei ole annettu vakaana annoksena viimeisen 6 kuukauden aikana.
• Potilaat, joita hoidetaan valproiinihapolla, tamoksifeenilla, metotreksaatilla, amiodaronilla.
• Krooninen antibioottihoito (esim. Rifaksimiini).
• Homeopaattiset ja/tai vaihtoehtoiset hoidot. Kaikki hoito on lopetettava ennen seulontajaksoa.
• Hallitsematon kilpirauhasen vajaatoiminta määritellään kilpirauhasta stimuloivaksi hormoniksi, joka on yli 2 kertaa normaalin yläraja (ULN). Kilpirauhasen vajaatoiminta on hallinnassa vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa.
• Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta: eGFR < 40 ml/min.
• Selittämätön seerumin kreatiniinifosfokinaasi (CPK) > 3 kertaa normaalin yläraja (ULN). Jos potilaalla on syy CPK:n nousuun, mittaus voidaan toistaa ennen ilmoittautumista; CPK-uudelleentesti > 3X ULN johtaa poissulkemiseen.

• Potilaat, jotka täyttävät MRI:n vasta-aihekriteerit - mukaan lukien seuraavat:

  i. Aiempi vakava klaustrofobia, joka vaikuttaa kykyyn suorittaa magneettikuvausta tutkimuksen aikana, huolimatta lievästä sedaatiosta/hoidosta anksiolyyttisellä lääkkeellä.

ii. Kohteet, joilla on metallisia implantteja, laitteita, kehon sisällä olevia paramagneettisia esineitä ja liiallisia tai metallia sisältäviä tatuointeja.

iii. Koehenkilöt, jotka eivät pysty makaamaan paikallaan MRI-skannerin ympäristössä tai pitämään hengitystä pidätettynä riittävän pitkään kuvien ottamiseksi, edes lievästä sedaatiosta/anksiolyyttisesta hoidosta huolimatta.

• Koehenkilö osallistui kliiniseen tutkimukseen, jossa oli mukana uusi kemiallinen kokonaisuus, 4 viikon sisällä tutkimukseen saapumisesta.
• Tunnettu allergia soijalle.