Un estudio para evaluar la seguridad y eficacia de la insulina oral en pacientes con DM2 con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer de 18 a 70 años.
• IMC ≥25
• DM tipo 2 conocida según la American Diabetic Association (una de las tres necesarias): Glucosa plasmática en ayunas ≥126 mg/dl o 2h posprandial (PG) tras 75g SOG ≥200 mg/dl o HbA1c > 6,5%28 o en tratamiento con metformina solo o metformina además de no más de dos de los siguientes medicamentos sulfonilurea, inhibidores de DPP-4, agonistas del receptor de GLP-1, tiazolidinedionas (TZD)
• Diagnóstico de EHGNA mediante determinación no invasiva de esteatosis hepática grado S1, definida como esteatosis hepática >8% por RM-PDFF y CAP FibroScan ≥ 238 dB/m.
• Anomalías de las enzimas hepáticas: ULN≤5 veces.
• Puntuación de fibrosis 21≤F≤3 según lo definido por la medición FibroScan (medición de la rigidez del hígado, LSM) de 6 ≤ LSM ≤ 12 kPa.
• Firma del consentimiento informado por escrito.
• Prueba de embarazo en orina y suero negativa al ingresar al estudio de detección para mujeres en edad fértil (WCBP).
• WCBP debe tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina antes del inicio del período de preinclusión y el inicio si la dosificación activa. Se debe obtener una prueba de embarazo en orina y suero negativa antes de la dosificación activa. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben usar dos métodos anticonceptivos (método de doble barrera), uno de los cuales debe ser un método de barrera aceptable desde el momento de la selección hasta la última visita del estudio de dosificación (22 semanas). Los métodos anticonceptivos de barrera incluyen condones masculinos más espermicida, diafragma con espermicida más condón masculino, capuchón cervical con espermicida más condón masculino o anticonceptivos orales. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen la abstinencia, los anticonceptivos orales, la esterilización quirúrgica, la vasectomía, el parche anticonceptivo y el anillo anticonceptivo. Si un sujeto no suele ser sexualmente activo pero se vuelve activo, él o su pareja deben usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados. No se permitirán donaciones de esperma durante la duración del estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil se definen como posmenopáusicas que a) tuvieron más de 24 meses desde el último ciclo menstrual con niveles menopáusicos de FSH (nivel de FSH > 40), b) que son menopáusicas quirúrgicamente (esterilidad quirúrgica definida por oclusión tubárica, ovariectomía bilateral , salpingectomía bilateral o histerectomía).
• Para los pacientes hipertensos, la hipertensión debe controlarse con una dosis estable de medicación antihipertensiva durante al menos 2 meses antes de la selección (y la dosis estable puede mantenerse durante todo el estudio) con PA < 150/<95 mmHg
• Los pacientes tratados previamente con vitamina E (>400 UI/día), ácidos grasos poliinsaturados (>2 g/día) o aceite de pescado con ácido ursodesoxicólico pueden incluirse si se suspenden los medicamentos al menos 3 meses antes de la inscripción y hasta el final del estudio.
• La glucemia debe estar controlada (hemoglobina glicosilada A1C ≤8,5 %), mientras que cualquier incremento de HbA1C no debe exceder el 1 % durante los 6 meses anteriores a la inscripción).

Criterio de exclusión:

• Pacientes con enfermedad hepática activa (aguda o crónica) distinta de NASH (p. hepatitis viral, hemocromatosis genética, enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa-1 antitripsina, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad hepática inducida por fármacos) en el momento de la inscripción.
• ALT o AST > 5 veces ULN.
• Función hepática sintética anormal (albúmina sérica ≤ 3,5 g %, INR > 1,3).
• Abuso o dependencia conocida de alcohol y/o cualquier otra droga en los últimos cinco años.
• Peso >120 kg (264,6 libras)
• Antecedentes conocidos o presencia de trastornos cardiovasculares, gastrointestinales, metabólicos (distintos de la diabetes mellitus), neurológicos, pulmonares, endocrinos, psiquiátricos, neoplásicos o síndrome nefrótico clínicamente significativos.
• Antecedentes o presencia de cualquier enfermedad o afección conocida que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos, incluidos los metabolitos de las sales biliares (p. enfermedad inflamatoria intestinal (EII), operación intestinal previa (ileal o colónica), pancreatitis crónica, enfermedad celíaca o vagotomía previa.
• Pérdida de peso de más del 5% en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Historia de la cirugía bariátrica.
• Presión arterial no controlada PA ≥150/≥95.
• DM no tipo 2 (tipo 1, endocrinopatía, síndromes genéticos, etc.).
• Pacientes con VIH.
• Ingesta diaria de alcohol >20 g/día (2 unidades/día) para mujeres y >30 g/día (3 unidades/día) para hombres.
• Tratamiento con medicamentos antidiabéticos que no sean metformina y más de dos de los siguientes medicamentos sulfonilurea, inhibidores de DPP-4, agonistas del receptor de GLP-1, TZD
• Metformina, fibratos, estatinas, no suministrados a dosis estable en los últimos 6 meses.
• Pacientes que son tratados con ácido valproico, tamoxifeno, metotrexato, amiodarona.
• Tratamiento crónico con antibióticos (p. rifaximina).
• Tratamientos homeopáticos y/o alternativos. Cualquier tratamiento debe interrumpirse antes del período de selección.
• Hipotiroidismo no controlado definido como hormona estimulante de la tiroides > 2 veces el límite superior de lo normal (LSN). Se permite la disfunción tiroidea controlada durante al menos 6 meses antes de la selección.
• Pacientes con disfunción renal: FGe < 40 ml/min.
• Creatinina fosfoquinasa sérica (CPK) inexplicable > 3 veces el límite superior de lo normal (ULN). A los pacientes con un motivo de elevación de CPK se les puede repetir la medición antes de la inscripción; una nueva prueba de CPK > 3X LSN conduce a la exclusión.

• Sujetos que cumplen los criterios de contraindicación para la RM, incluidos los siguientes:

  i. Historial de claustrofobia severa que afecta la capacidad de realizar resonancias magnéticas durante el estudio, incluso a pesar de una sedación leve/tratamiento con ansiolíticos.

ii. Sujetos con implantes metálicos, dispositivos, objetos paramagnéticos contenidos dentro del cuerpo y tatuajes excesivos o que contengan metal.

iii. Sujetos incapaces de permanecer quietos en el entorno del escáner de resonancia magnética o contener la respiración durante el período requerido para adquirir imágenes, incluso a pesar de una sedación leve/tratamiento con un ansiolítico.

• El sujeto participó en un estudio de investigación clínica que involucró una nueva entidad química dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio.
• Alergia conocida a la soja.