Une étude pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'insuline orale chez les patients atteints de DT2 atteints de stéatohépatite non alcoolique (NASH)

Critère d'intégration:

• Homme ou femme âgé de 18 à 70 ans.
• IMC ≥25
• Diabète de type 2 connu selon l'American Diabetic Association (un des trois nécessaires) : Glycémie à jeun ≥126 mg/dl ou 2h postprandiale (PG) après 75g HGPO ≥200 mg/dl ou HbA1c > 6,5 %28 ou sous traitement par la metformine uniquement ou de la metformine en plus de deux des médicaments suivants au maximum : sulfonylurée, inhibiteurs de la DPP-4, agonistes des récepteurs du GLP-1, thiazolidinediones (TZD)
• Diagnostic de NAFLD par détermination non invasive de la stéatose hépatique de grade S1, définie comme une stéatose hépatique > 8 % par IRM-PDFF et CAP FibroScan ≥ 238 dB/m.
• Anomalies des enzymes hépatiques : ULN≤ 5 fois.
• Score de fibrose 21 ≤ F ≤ 3 tel que défini par la mesure FibroScan (mesure de la rigidité du foie, LSM) de 6 ≤ LSM ≤ 12 kPa.
• Signature du consentement éclairé écrit.
• Test de grossesse sérique urinaire négatif à l'entrée dans l'étude de dépistage pour les femmes en âge de procréer (WCBP).
• WCBP doit avoir un résultat de test de grossesse urinaire négatif avant le début de la période de rodage et l'initiation en cas de dosage actif. Un test de grossesse urinaire et sérique négatif doit être obtenu avant l'administration active. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes de contraception (méthode à double barrière), dont l'une doit être une méthode de barrière acceptable à partir du moment du dépistage jusqu'à la dernière visite d'étude de dosage (22 semaines). Les méthodes barrières de contraception comprennent les préservatifs masculins plus spermicide, le diaphragme avec spermicide plus préservatif masculin, la cape cervicale avec spermicide plus préservatif masculin ou les contraceptifs oraux. Les méthodes de contraception acceptables comprennent l'abstinence, les contraceptifs oraux, la stérilisation chirurgicale, la vasectomie, le timbre contraceptif et l'anneau contraceptif. Si un sujet n'est généralement pas sexuellement actif mais le devient, lui ou son partenaire doit utiliser des formes de contraception médicalement acceptées. Les dons de sperme ne seront pas autorisés pendant la durée de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer sont définies comme ménopausées qui a) ont eu plus de 24 mois depuis le dernier cycle menstruel avec des niveaux ménopausiques de FSH (taux de FSH > 40), b) qui sont chirurgicalement ménopausées (stérilité chirurgicale définie par l'occlusion des trompes, ovariectomie bilatérale , salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Pour les patients hypertendus, l'hypertension doit être contrôlée par une dose stable de médicament antihypertenseur pendant au moins 2 mois avant le dépistage (et la dose stable peut être maintenue tout au long de l'étude) avec une TA < 150/< 95 mmHg
• Les patients précédemment traités avec de la vitamine E (> 400 UI / jour), des acides gras polyinsaturés (> 2 g / jour) ou de l'huile de poisson à l'acide ursodésoxycholique peuvent être inclus si les médicaments sont arrêtés au moins 3 mois avant l'inscription et jusqu'à la fin de l'étude.
• La glycémie doit être contrôlée (hémoglobine glycosylée A1C ≤ 8,5 %) tandis que toute augmentation de l'HbA1C ne doit pas dépasser 1 % pendant les 6 mois précédant l'inscription).

Critère d'exclusion:

• Les patients atteints d'une maladie hépatique active (aiguë ou chronique) autre que la NASH (par ex. hépatite virale, hémochromatose génétique, maladie de Wilson, déficit en alpha-1 antitrypsine, maladie hépatique due à l'alcool, maladie hépatique d'origine médicamenteuse) au moment de l'inscription.
• ALT ou AST > 5 fois LSN.
• Fonction hépatique synthétique anormale (albumine sérique ≤ 3,5 g %, INR > 1,3).
• Consommation ou dépendance connue à l'alcool et/ou à toute autre drogue au cours des cinq dernières années.
• Poids > 120 kg (264,6 lb)
• Antécédents connus ou présence de troubles cardiovasculaires, gastro-intestinaux, métaboliques (autres que le diabète sucré), neurologiques, pulmonaires, endocriniens, psychiatriques, néoplasiques ou de syndrome néphrotique cliniquement significatifs.
• Antécédents ou présence de toute maladie ou affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments, y compris les métabolites des sels biliaires (par ex. une maladie intestinale inflammatoire (MICI), une opération intestinale antérieure (iléale ou colique), une pancréatite chronique, une maladie coeliaque ou une vagotomie antérieure.
• Perte de poids de plus de 5% dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Histoire de la chirurgie bariatrique.
• Pression artérielle non contrôlée TA ≥150/≥95.
• DM non de type 2 (type 1, endocrinopathie, syndromes génétiques, etc.).
• Patients infectés par le VIH.
• Consommation quotidienne d'alcool > 20 g/jour (2 unités/jour) pour les femmes et > 30 g/jour (3 unités/jour) pour les hommes.
• Traitement avec des médicaments antidiabétiques autres que la metformine et plus de deux des médicaments suivants sulfonylurée, inhibiteurs de la DPP-4, agonistes des récepteurs GLP-1, TZD
• Metformine, fibrates, statines, non fournis à dose stable au cours des 6 derniers mois.
• Patients traités par acide valproïque, tamoxifène, méthotrexate, amiodarone.
• Traitement chronique avec des antibiotiques (par ex. Rifaximine).
• Traitements homéopathiques et/ou alternatifs. Tout traitement doit être arrêté avant la période de dépistage.
• Hypothyroïdie incontrôlée définie comme une hormone stimulant la thyroïde> 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Un dysfonctionnement thyroïdien contrôlé depuis au moins 6 mois avant le dépistage est autorisé.
• Patients présentant une insuffisance rénale : DFGe< 40 ml/min.
• Créatinine phosphokinase sérique (CPK) inexpliquée > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Les patients ayant une raison d'élévation des CPK peuvent faire répéter la mesure avant l'inscription ; un nouveau test CPK > 3X LSN conduit à l'exclusion.

• Sujets répondant aux critères de contre-indication pour l'IRM - y compris les suivants :

  je. Antécédents de claustrophobie sévère ayant un impact sur la capacité à effectuer une IRM pendant l'étude, même malgré une sédation/un traitement léger comme anxiolytique.

ii. Sujets avec des implants métalliques, des dispositifs, des objets paramagnétiques contenus dans le corps et des tatouages ​​​​excessifs ou contenant du métal.

iii. Sujets incapables de rester immobiles dans l'environnement du scanner IRM ou de maintenir une apnée pendant la période requise pour acquérir des images, même malgré une sédation/un traitement léger avec un anxiolytique.

• Le sujet a participé à une étude de recherche clinique impliquant une nouvelle entité chimique dans les 4 semaines suivant l'entrée dans l'étude.
• Allergie connue au soja.