Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność doustnej insuliny u pacjentów z T2DM z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (NASH)

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyzna lub kobieta w wieku 18-70 lat.
• BMI ≥25
• Znana cukrzyca typu 2 według American Diabetic Association (jeden z trzech wymaganych): Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≥126 mg/dl lub 2h po posiłku (PG) po 75g OGTT ≥200 mg/dl lub HbA1c > 6,5%28 lub w trakcie leczenia metforminą tylko lub metformina oprócz nie więcej niż dwóch z następujących leków: pochodne sulfonylomocznika, inhibitory DPP-4, agoniści receptora GLP-1, tiazolidynodiony (TZD)
• Rozpoznanie NAFLD poprzez nieinwazyjne określenie stopnia stłuszczenia wątroby S1, definiowanego jako stłuszczenie wątroby >8% za pomocą MRI- PDFF i CAP FibroScan ≥ 238 dB/m.
• Nieprawidłowości enzymów wątrobowych: GGN ≤5 razy.
• Wynik zwłóknienia 21≤F≤3, jak zdefiniowano za pomocą pomiaru FibroScan (pomiar sztywności wątroby, LSM) wynoszący 6 ≤ LSM ≤ 12 kPa.
• Podpis pisemnej świadomej zgody.
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w moczu na wejściu do badania przesiewowego dla kobiet w wieku rozrodczym (WCBP).
• WCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu przed rozpoczęciem okresu wstępnego i rozpoczęciem aktywnego dawkowania. Przed podaniem aktywnej dawki należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego z moczu i surowicy. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie metody antykoncepcji (metoda podwójnej bariery), z których jedna musi być dopuszczalną metodą mechaniczną od czasu badania przesiewowego do ostatniej wizyty w ramach badania (22 tygodnie). Barierowe metody antykoncepcji obejmują prezerwatywy dla mężczyzn plus środek plemnikobójczy, diafragmę ze środkiem plemnikobójczym i prezerwatywę dla mężczyzn, kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym i prezerwatywę dla mężczyzn lub doustne środki antykoncepcyjne. Dopuszczalne metody kontroli urodzeń obejmują abstynencję, doustne środki antykoncepcyjne, sterylizację chirurgiczną, wazektomię, plaster antykoncepcyjny i pierścień antykoncepcyjny. Jeśli pacjent nie jest zwykle aktywny seksualnie, ale staje się aktywny, on lub jego partner powinni stosować medycznie akceptowane formy antykoncepcji. Oddawanie nasienia nie będzie dozwolone w czasie trwania badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety po menopauzie, które a) miały więcej niż 24 miesiące od ostatniego cyklu miesiączkowego z menopauzalnym poziomem FSH (poziom FSH > 40), b) które przeszły menopauzę chirurgiczną (bezpłodność chirurgiczna określona przez niedrożność jajowodów, obustronne wycięcie jajników) , obustronna salpingektomia lub histerektomia).
• W przypadku pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nadciśnienie musi być kontrolowane przez stałą dawkę leku przeciwnadciśnieniowego przez co najmniej 2 miesiące przed badaniem przesiewowym (a stabilna dawka może być utrzymana przez cały czas trwania badania) z BP < 150/<95 mmHg
• Pacjenci wcześniej leczeni witaminą E (>400 j.m./dobę), wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi (>2 g/dobę) lub olejem rybnym kwasu ursodeoksycholowego mogą zostać włączeni, jeśli leki zostaną przerwane co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania i do końca badania.
• Należy kontrolować glikemię (hemoglobina glikozylowana A1C ≤8,5%), a jakikolwiek wzrost HbA1C nie powinien przekraczać 1% w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem).

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z czynną (ostrą lub przewlekłą) chorobą wątroby inną niż NASH (np. wirusowe zapalenie wątroby, genetyczna hemochromatoza, choroba Wilsona, niedobór alfa-1-antytrypsyny, alkoholowa choroba wątroby, polekowa choroba wątroby) w momencie włączenia.
• AlAT lub AspAT > 5 razy GGN.
• Nieprawidłowa syntetyczna czynność wątroby (albumina surowicy ≤3,5 gm%, INR >1,3).
• Znane nadużywanie lub uzależnienie od alkoholu i/lub innych narkotyków w ciągu ostatnich pięciu lat.
• Waga >120 kg (264,6 funta)
• Znana historia lub obecność klinicznie istotnych zaburzeń sercowo-naczyniowych, żołądkowo-jelitowych, metabolicznych (innych niż cukrzyca), neurologicznych, płucnych, endokrynologicznych, psychiatrycznych, nowotworowych lub zespołu nerczycowego.
• Historia lub obecność jakiejkolwiek choroby lub stanu, o którym wiadomo, że zakłóca wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków, w tym metabolitów soli kwasów żółciowych (np. nieswoiste zapalenie jelit (IBD), wcześniejsza operacja jelita (jelita krętego lub okrężnicy), przewlekłe zapalenie trzustki, celiakia lub wcześniejsza wagotomia.
• Utrata masy ciała o więcej niż 5% w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
• Historia chirurgii bariatrycznej.
• Niekontrolowane ciśnienie krwi BP ≥150/≥95.
• Cukrzyca inna niż typu 2 (typ 1, endokrynopatia, zespoły genetyczne itp.).
• Pacjenci z HIV.
• Dzienne spożycie alkoholu >20 g/dzień (2 jednostki/dzień) dla kobiet i >30 g/dzień (3 jednostki/dzień) dla mężczyzn.
• Leczenie lekami przeciwcukrzycowymi innymi niż metformina i więcej niż dwoma z następujących leków: sulfonylomocznik, inhibitory DPP-4, agoniści receptora GLP-1, TZD
• Metformina, fibraty, statyny nie podawane w stałej dawce w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Pacjenci leczeni kwasem walproinowym, tamoksyfenem, metotreksatem, amiodaronem.
• Przewlekłe leczenie antybiotykami (np. ryfaksymina).
• Leczenie homeopatyczne i/lub alternatywne. Każde leczenie należy przerwać przed okresem przesiewowym.
• Niekontrolowana niedoczynność tarczycy zdefiniowana jako poziom hormonu tyreotropowego >2X górnej granicy normy (GGN). Dozwolona jest dysfunkcja tarczycy kontrolowana przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: eGFR < 40 ml/min.
• Niewyjaśniona aktywność fosfokinazy kreatyniny w surowicy (CPK) >3 razy powyżej górnej granicy normy (GGN). Pacjenci z powodem podwyższenia CPK mogą mieć powtórzony pomiar przed włączeniem; ponowny test CPK > 3X ULN prowadzi do wykluczenia.

• Osoby spełniające kryteria przeciwwskazania do MRI – w tym:

  I. Historia ciężkiej klaustrofobii wpływająca na zdolność wykonywania MRI podczas badania, nawet pomimo łagodnej sedacji/leczenia anksjolitycznego.

II. Osoby z metalowymi implantami, urządzeniami, przedmiotami paramagnetycznymi znajdującymi się w ciele oraz nadmiernymi tatuażami lub tatuażami zawierającymi metal.

iii. Osoby, które nie są w stanie leżeć nieruchomo w otoczeniu skanera MRI ani wstrzymać oddechu przez wymagany czas do uzyskania obrazów, nawet pomimo łagodnej sedacji/leczenia środkiem przeciwlękowym.

• Pacjent uczestniczył w badaniu klinicznym obejmującym nową substancję chemiczną w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania.
• Znana alergia na soję.