Een studie om de veiligheid en werkzaamheid van orale insuline te beoordelen bij T2DM-patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis (NASH)

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw van 18-70 jaar.
• BMI ≥25
• Bekend type 2 DM volgens de American Diabetic Association (een van de drie nodig): nuchtere plasmaglucose ≥126 mg/dl of 2 uur postprandiaal (PG) na 75 g OGTT ≥200 mg/dl of HbA1c > 6,5%28 of onder behandeling met metformine alleen of metformine naast niet meer dan twee van de volgende medicijnen: sulfonylureumderivaten, DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten, thiazolidinedionen (TZD's)
• Diagnose van NAFLD door niet-invasieve bepaling van hepatische steatose graad S1, gedefinieerd als hepatische steatose >8% met MRI-PDFF en CAP FibroScan ≥ 238 dB/m.
• Afwijkingen van leverenzymen: ULN≤5 keer.
• Fibrosescore 21≤F≤3 zoals gedefinieerd door FibroScan-meting (leverstijfheidsmeting, LSM) van 6 ≤ LSM ≤ 12 kPa.
• Ondertekening van de schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• Negatieve urineserumzwangerschapstest bij deelname aan de screeningsstudie voor vrouwen die zwanger kunnen worden (WCBP).
• WCBP moet een negatief urine-zwangerschapstestresultaat hebben voorafgaand aan de start van de inloopperiode en het begin van actieve dosering. Voorafgaand aan actieve dosering moet een negatieve urine- en serumzwangerschapstest worden verkregen. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten twee anticonceptiemethoden gebruiken (dubbele barrièremethode), waarvan er één een acceptabele barrièremethode moet zijn vanaf het moment van screening tot het laatste bezoek aan de doseringsstudie (22 weken). Barrièremethoden voor anticonceptie zijn onder meer mannelijke condooms plus zaaddodend middel, pessarium met zaaddodend middel plus mannelijk condoom, pessarium met zaaddodend middel plus mannelijk condoom of orale anticonceptiva. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer onthouding, orale anticonceptiva, chirurgische sterilisatie, vasectomie, de anticonceptiepleister en de anticonceptiering. Als een patiënt gewoonlijk niet seksueel actief is maar actief wordt, moet hij of zijn partner medisch aanvaarde vormen van anticonceptie gebruiken. Spermadonaties zijn niet toegestaan ​​voor de duur van het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, worden gedefinieerd als postmenopauzale vrouwen die a) sinds de laatste menstruatiecyclus meer dan 24 maanden FSH-niveaus in de menopauze hebben gehad (FSH-niveau > 40), b) die chirurgisch in de menopauze zijn (chirurgische steriliteit gedefinieerd door occlusie van de eileiders, bilaterale ovariëctomie , bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
• Voor hypertensiepatiënten moet hypertensie onder controle worden gehouden door een stabiele dosis antihypertensiva gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan de screening (en de stabiele dosis kan tijdens het onderzoek worden gehandhaafd) met BP < 150/<95 mmHg
• Patiënten die eerder werden behandeld met vitamine E (>400 IE/dag), meervoudig onverzadigd vetzuur (>2 g/dag) of ursodeoxycholzuur visolie kunnen worden opgenomen als de medicatie ten minste 3 maanden vóór inschrijving en tot aan het einde van het onderzoek wordt stopgezet.
• Glykemie moet onder controle zijn (geglycosyleerd hemoglobine A1C ≤ 8,5%), terwijl een HbA1C-stijging gedurende 6 maanden voorafgaand aan inschrijving niet meer dan 1% mag bedragen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een andere actieve (acute of chronische) leveraandoening dan NASH (bijv. virale hepatitis, genetische hemochromatose, ziekte van Wilson, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, leverziekte door alcohol, door drugs veroorzaakte leverziekte) op het moment van inschrijving.
• ALT of AST > 5 keer ULN.
• Abnormale synthetische leverfunctie (serumalbumine ≤3,5 gm%, INR >1,3).
• Bekend alcohol- en/of ander drugsmisbruik of -afhankelijkheid in de afgelopen vijf jaar.
• Gewicht >120 kg (264,6 lbs.)
• Bekende geschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante, cardiovasculaire, gastro-intestinale, metabole (anders dan diabetes mellitus), neurologische, pulmonale, endocriene, psychiatrische, neoplastische stoornissen of nefrotisch syndroom.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een ziekte of aandoening waarvan bekend is dat deze interfereert met de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen, waaronder galzoutmetabolieten (bijv. inflammatoire darmaandoening (IBD), eerdere darmoperatie (ileale of colonoperatie), chronische pancreatitis, coeliakie of eerdere vagotomie.
• Gewichtsverlies van meer dan 5% binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Geschiedenis van bariatrische chirurgie.
• Ongecontroleerde bloeddruk BP ≥150/≥95.
• Niet-type 2 DM (type 1, endocrinopathie, genetische syndromen enz.).
• Patiënten met hiv.
• Dagelijkse alcoholinname >20 g/dag (2 eenheden/dag) voor vrouwen en >30 g/dag (3 eenheden/dag) voor mannen.
• Behandeling met antidiabetica anders dan metformine en meer dan twee van de volgende geneesmiddelen sulfonylureumderivaten, DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten, TZD's
• Metformine, fibraten, statines, de afgelopen 6 maanden niet in een stabiele dosis gegeven.
• Patiënten die worden behandeld met valproïnezuur, tamoxifen, methotrexaat, amiodaron.
• Chronische behandeling met antibiotica (bijv. Rifaximin).
• Homeopathische en/of alternatieve geneeswijzen. Elke behandeling moet vóór de screeningsperiode worden stopgezet.
• Ongecontroleerde hypothyreoïdie gedefinieerd als schildklierstimulerend hormoon > 2x de bovengrens van normaal (ULN). Schildklierdisfunctie onder controle gehouden gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening is toegestaan.
• Patiënten met nierdisfunctie: eGFR < 40 ml/min.
• Onverklaarbare serumcreatininefosfokinase (CPK) >3x de bovengrens van normaal (ULN). Patiënten met een reden voor CPK-verhoging kunnen de meting laten herhalen voorafgaand aan inschrijving; een CPK-hertest > 3X ULN leidt tot uitsluiting.

• Proefpersonen die voldoen aan de criteria voor contra-indicatie voor MRI - waaronder de volgende:

  i. Voorgeschiedenis van ernstige claustrofobie die van invloed was op het vermogen om MRI uit te voeren tijdens het onderzoek, zelfs ondanks milde sedatie/behandeling met een anxiolyticum.

ii. Onderwerpen met metalen implantaten, apparaten, paramagnetische objecten in het lichaam en overmatige of metaalbevattende tatoeages.

iii. Proefpersonen die niet stil kunnen blijven liggen in de omgeving van de MRI-scanner of de adem niet in kunnen houden gedurende de vereiste periode om beelden te verkrijgen, zelfs niet ondanks lichte sedatie/behandeling met een anxiolyticum.

• De proefpersoon nam binnen 4 weken na deelname aan de studie deel aan een klinische onderzoeksstudie waarbij een nieuwe chemische entiteit betrokken was.
• Bekende allergie voor soja.