Uno studio per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'insulina orale nei pazienti con diabete di tipo 2 con steatoepatite non alcolica (NASH)

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina di età compresa tra 18 e 70 anni.
• IMC ≥25
• DM di tipo 2 noto secondo l'American Diabetic Association (uno dei tre necessari): glicemia plasmatica a digiuno ≥126 mg/dl o 2 ore postprandiali (PG) dopo 75 g OGTT ≥200 mg/dl o HbA1c > 6,5%28 o in trattamento con metformina solo o metformina in aggiunta a non più di due dei seguenti farmaci sulfanilurea, inibitori della DPP-4, agonisti del recettore del GLP-1, tiazolidinedioni (TZD)
• Diagnosi di NAFLD mediante determinazione non invasiva della steatosi epatica di grado S1, definita come steatosi epatica> 8% da MRI-PDFF e CAP FibroScan ≥ 238 dB/m.
• Anomalie degli enzimi epatici: ULN≤5 volte.
• Punteggio di fibrosi 21≤F≤3 come definito dalla misurazione FibroScan (misurazione della rigidità del fegato, LSM) di 6 ≤ LSM ≤ 12 kPa.
• Firma del consenso informato scritto.
• Test di gravidanza su siero delle urine negativo all'ingresso nello studio di screening per le donne in età fertile (WCBP).
• WCBP deve avere un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine prima dell'inizio del periodo di run-in e dell'inizio del dosaggio attivo. Un test di gravidanza su siero e urina negativo deve essere ottenuto prima della somministrazione attiva. Gli uomini e le donne in età fertile devono utilizzare due metodi contraccettivi (metodo a doppia barriera), uno dei quali deve essere un metodo di barriera accettabile dal momento dello screening fino all'ultima visita dello studio di dosaggio (22 settimane). I metodi contraccettivi di barriera includono preservativi maschili più spermicida, diaframma con spermicida più preservativo maschile, cappuccio cervicale con spermicida più preservativo maschile o contraccettivi orali. I metodi accettabili di controllo delle nascite includono l'astinenza, i contraccettivi orali, la sterilizzazione chirurgica, la vasectomia, il cerotto contraccettivo e l'anello contraccettivo. Se un soggetto di solito non è sessualmente attivo ma diventa attivo, lui o il suo partner dovrebbero usare forme di contraccezione accettate dal punto di vista medico. Le donazioni di sperma non saranno consentite per la durata dello studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Le donne in età non fertile sono definite in postmenopausa che a) hanno avuto più di 24 mesi dall'ultimo ciclo mestruale con livelli di FSH in menopausa (livello di FSH > 40), b) che sono in menopausa chirurgica (sterilità chirurgica definita da occlusione delle tube, ovariectomia bilaterale , salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• Per i pazienti ipertesi, l'ipertensione deve essere controllata da una dose stabile di farmaci antipertensivi per almeno 2 mesi prima dello screening (e la dose stabile può essere mantenuta durante lo studio) con PA <150/<95 mmHg
• I pazienti precedentemente trattati con vitamina E (> 400 UI/die), acidi grassi polinsaturi (> 2 g/die) o olio di pesce acido ursodesossicolico possono essere inclusi se i farmaci vengono interrotti almeno 3 mesi prima dell'arruolamento e fino alla fine dello studio.
• La glicemia deve essere controllata (emoglobina glicosilata A1C ≤8,5%) mentre qualsiasi incremento di HbA1C non deve superare l'1% nei 6 mesi precedenti l'arruolamento).

Criteri di esclusione:

• Pazienti con malattia epatica attiva (acuta o cronica) diversa dalla NASH (ad es. epatite virale, emocromatosi genetica, malattia di Wilson, deficit di alfa-1 antitripsina, malattia epatica alcolica, malattia epatica indotta da farmaci) al momento dell'arruolamento.
• ALT o AST > 5 volte ULN.
• Funzionalità epatica sintetica anormale (albumina sierica ≤3,5 gm%, INR >1,3).
• Abuso noto di alcol e/o qualsiasi altra droga o dipendenza negli ultimi cinque anni.
• Peso >120 Kg (264,6 libbre)
• Storia nota o presenza di disturbi clinicamente significativi, cardiovascolari, gastrointestinali, metabolici (diversi dal diabete mellito), neurologici, polmonari, endocrini, psichiatrici, neoplastici o nefrosici.
• Anamnesi o presenza di qualsiasi malattia o condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci inclusi i metaboliti dei sali biliari (ad es. malattia infiammatoria intestinale (IBD), precedente operazione intestinale (ileale o del colon), pancreatite cronica, malattia celiaca o precedente vagotomia.
• Perdita di peso superiore al 5% entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Storia della chirurgia bariatrica.
• Pressione arteriosa incontrollata BP ≥150/≥95.
• DM non di tipo 2 (tipo 1, endocrinopatie, sindromi genetiche ecc.).
• Pazienti con HIV.
• Assunzione giornaliera di alcol >20 g/giorno (2 unità/giorno) per le donne e >30 g/giorno (3 unità/giorno) per gli uomini.
• Trattamento con farmaci antidiabetici diversi dalla metformina e più di due dei seguenti farmaci sulfanilurea, inibitori della DPP-4, agonisti del recettore del GLP-1, TZD
• Metformina, fibrati, statine, non forniti a dose stabile negli ultimi 6 mesi.
• Pazienti trattati con acido valproico, tamoxifene, metotrexato, amiodarone.
• Trattamento cronico con antibiotici (ad es. Rifaximina).
• Trattamenti omeopatici e/o alternativi. Qualsiasi trattamento deve essere interrotto prima del periodo di screening.
• Ipotiroidismo non controllato definito come ormone stimolante la tiroide > 2 volte il limite superiore della norma (ULN). È consentita la disfunzione tiroidea controllata per almeno 6 mesi prima dello screening.
• Pazienti con disfunzione renale: eGFR < 40 ml/min.
• Creatinina fosfochinasi sierica (CPK) inspiegabile > 3 volte il limite superiore della norma (ULN). I pazienti con un motivo per l'aumento di CPK possono ripetere la misurazione prima dell'arruolamento; un nuovo test CPK > 3X ULN porta all'esclusione.

• Soggetti che soddisfano i criteri per la controindicazione alla risonanza magnetica, inclusi i seguenti:

  io. Storia di grave claustrofobia che influisca sulla capacità di eseguire la risonanza magnetica durante lo studio, anche nonostante una lieve sedazione/trattamento con un ansiolitico.

ii. Soggetti con impianti metallici, dispositivi, oggetti paramagnetici contenuti all'interno del corpo e tatuaggi eccessivi o contenenti metallo.

iii. Soggetti incapaci di rimanere fermi nell'ambiente dello scanner MRI o di trattenere il respiro per il periodo necessario per acquisire le immagini, anche nonostante una lieve sedazione/trattamento con un ansiolitico.

• Il soggetto ha partecipato a uno studio di ricerca clinica che coinvolge una nuova entità chimica entro 4 settimane dall'ingresso nello studio.
• Allergia nota alla soia.