Um estudo para avaliar a segurança e a eficácia da insulina oral em pacientes com DM2 com esteato-hepatite não alcoólica (NASH)

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher de 18 a 70 anos.
• IMC ≥25
• DM tipo 2 conhecido de acordo com a American Diabetic Association (um dos três necessários): Glicemia em jejum ≥126 mg/dl ou 2h pós-prandial (PG) após 75g OGTT ≥200 mg/dl ou HbA1c > 6,5%28 ou em tratamento com metformina apenas ou metformina em adição a não mais de dois dos seguintes medicamentos sulfonilureia, inibidores de DPP-4, agonistas do receptor GLP-1, tiazolidinedionas (TZDs)
• Diagnóstico de DHGNA por determinação não invasiva de esteatose hepática grau S1, definida como esteatose hepática >8% por RM- PDFF e CAP FibroScan ≥ 238 dB/m.
• Anormalidades das enzimas hepáticas: ULN≤5 vezes.
• Pontuação de fibrose 21≤F≤3 conforme definido pela medição FibroScan (medição da rigidez do fígado, LSM) de 6 ≤ LSM ≤ 12 kPa.
• Assinatura do consentimento informado por escrito.
• Teste de gravidez de soro de urina negativo na entrada do estudo de triagem para mulheres com potencial para engravidar (WCBP).
• O WCBP deve ter um resultado negativo no teste de gravidez na urina antes do início do período inicial e do início da dosagem ativa. Um teste de gravidez de urina e soro negativo deve ser obtido antes da dosagem ativa. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem usar dois métodos de contracepção (método de dupla barreira), um dos quais deve ser um método de barreira aceitável desde o momento da triagem até a última visita do estudo de dosagem (22 semanas). Os métodos de contracepção de barreira incluem preservativos masculinos mais espermicida, diafragma com espermicida mais preservativo masculino, capuz cervical com espermicida mais preservativo masculino ou contraceptivos orais. Métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade incluem abstinência, contraceptivos orais, esterilização cirúrgica, vasectomia, adesivo anticoncepcional e anel anticoncepcional. Se um indivíduo geralmente não é sexualmente ativo, mas se torna ativo, ele ou seu parceiro devem usar formas de contracepção medicamente aceitas. Doações de esperma não serão permitidas durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como pós-menopáusicas que a) tiveram mais de 24 meses desde o último ciclo menstrual com níveis menopáusicos de FSH (FSH nível > 40), b) cirurgicamente menopausadas (esterilidade cirúrgica definida por oclusão tubária, ooforectomia bilateral , salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• Para pacientes hipertensos, a hipertensão deve ser controlada por uma dose estável de medicação anti-hipertensiva por pelo menos 2 meses antes da triagem (e a dose estável pode ser mantida durante todo o estudo) com PA < 150/<95 mmHg
• Pacientes previamente tratados com vitamina E (>400UI/dia), ácido graxo poliinsaturado (>2g/dia) ou óleo de peixe com ácido ursodesoxicólico podem ser incluídos se os medicamentos forem interrompidos pelo menos 3 meses antes da inscrição e até o final do estudo.
• A glicemia deve ser controlada (hemoglobina glicosilada A1C ≤8,5%) enquanto qualquer aumento de HbA1C não deve exceder 1% durante 6 meses antes da inscrição).

Critério de exclusão:

• Pacientes com doença hepática ativa (aguda ou crônica) que não seja NASH (p. hepatite viral, hemocromatose genética, doença de Wilson, deficiência de alfa-1 antitripsina, doença hepática alcoólica, doença hepática induzida por drogas) no momento da inscrição.
• ALT ou AST > 5 vezes LSN.
• Função hepática sintética anormal (albumina sérica ≤3,5gm%, INR >1,3).
• Abuso ou dependência conhecida de álcool e/ou qualquer outra droga nos últimos cinco anos.
• Peso >120 kg (264,6 lbs.)
• História conhecida ou presença de doença cardiovascular, gastrointestinal, metabólica (exceto diabetes mellitus), neurológica, pulmonar, endócrina, psiquiátrica, neoplásica ou síndrome nefrótica clinicamente significativa.
• Histórico ou presença de qualquer doença ou condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas, incluindo metabólitos de sais biliares (p. doença inflamatória intestinal (DII), operação intestinal anterior (ileal ou colônica), pancreatite crônica, doença celíaca ou vagotomia anterior.
• Perda de peso superior a 5% nos 6 meses anteriores à inscrição.
• História da cirurgia bariátrica.
• Pressão arterial não controlada PA ≥150/≥95.
• DM não tipo 2 (tipo 1, endocrinopatia, síndromes genéticas etc.).
• Pacientes com HIV.
• Ingestão diária de álcool >20 g/dia (2 unidades/dia) para mulheres e >30 g/dia (3 unidades/dia) para homens.
• Tratamento com medicamentos antidiabéticos diferentes da metformina e mais de dois dos seguintes medicamentos sulfonilureia, inibidores da DPP-4, agonistas do receptor GLP-1, TZDs
• Metformina, fibratos, estatinas, não fornecidos em dose estável nos últimos 6 meses.
• Pacientes tratados com ácido valpróico, tamoxifeno, metotrexato, amiodarona.
• Tratamento crônico com antibióticos (por exemplo, rifaximina).
• Tratamentos homeopáticos e/ou alternativos. Qualquer tratamento deve ser interrompido antes do período de triagem.
• Hipotireoidismo não controlado definido como Hormônio Estimulante da Tireoide >2X o limite superior do normal (LSN). Disfunção tireoidiana controlada por pelo menos 6 meses antes da triagem é permitida.
• Pacientes com disfunção renal: eGFR < 40 ml/min.
• Creatinina fosfoquinase (CPK) sérica inexplicada >3X o limite superior do normal (LSN). Pacientes com razão para elevação de CPK podem ter a medição repetida antes da inscrição; um reteste de CPK > 3X LSN leva à exclusão.

• Indivíduos que atendem aos critérios de contraindicação para ressonância magnética - incluindo o seguinte:

  eu. História de claustrofobia grave afetando a capacidade de realizar ressonância magnética durante o estudo, mesmo apesar de sedação/tratamento leve com ansiolítico.

ii. Indivíduos com implantes de metal, dispositivos, objetos paramagnéticos contidos no corpo e tatuagens excessivas ou contendo metal.

iii. Indivíduos incapazes de ficar parados no ambiente do scanner de ressonância magnética ou manter a respiração pelo período necessário para adquirir imagens, mesmo apesar de sedação leve/tratamento com um ansiolítico.

• O sujeito participou de um estudo de pesquisa clínica envolvendo uma nova entidade química dentro de 4 semanas após a entrada no estudo.
• Alergia conhecida à soja.