Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von oralem Insulin bei T2DM-Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH)

Einschlusskriterien:

• Mann oder Frau im Alter von 18-70 Jahren.
• BMI ≥25
• Bekannter DM Typ 2 gemäß American Diabetic Association (einer der drei erforderlichen): Nüchtern-Plasmaglukose ≥ 126 mg/dl oder 2 h postprandial (PG) nach 75 g oGTT ≥ 200 mg/dl oder HbA1c > 6,5 %28 oder unter Behandlung mit Metformin allein oder Metformin zusätzlich zu höchstens zwei der folgenden Medikamente: Sulfonylharnstoff, DPP-4-Hemmer, GLP-1-Rezeptoragonisten, Thiazolidinediones (TZDs)
• Diagnose von NAFLD durch nicht-invasive Bestimmung der hepatischen Steatose Grad S1, definiert als hepatische Steatose > 8 % durch MRT-PDFF und CAP FibroScan ≥ 238 dB/m.
• Anomalien der Leberenzyme: ULN ≤ 5 mal.
• Fibrose-Score 21 ≤ F ≤ 3, definiert durch FibroScan-Messung (Lebersteifigkeitsmessung, LSM) von 6 ≤ LSM ≤ 12 kPa.
• Unterschrift der schriftlichen Einverständniserklärung.
• Negativer Urin-Serum-Schwangerschaftstest bei Eintritt in die Screening-Studie für Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP).
• WCBP muss vor Beginn der Einlaufphase und vor Beginn der aktiven Dosierung ein negatives Urin-Schwangerschaftstestergebnis aufweisen. Vor der aktiven Dosierung muss ein negativer Urin- und Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zwei Methoden der Empfängnisverhütung anwenden (Methode mit doppelter Barriere), von denen eine vom Zeitpunkt des Screenings bis zum letzten Besuch der Dosisstudie (22 Wochen) eine akzeptable Barrieremethode sein muss. Zu den Barrieremethoden der Empfängnisverhütung gehören Kondome für Männer plus Spermizid, Diaphragma mit Spermizid plus Kondom für Männer, Portiokappe mit Spermizid plus Kondom für Männer oder orale Kontrazeptiva. Zu den akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung gehören Abstinenz, orale Kontrazeptiva, chirurgische Sterilisation, Vasektomie, das Verhütungspflaster und der Verhütungsring. Wenn ein Proband normalerweise nicht sexuell aktiv ist, aber aktiv wird, sollte er oder sein Partner medizinisch anerkannte Formen der Empfängnisverhütung anwenden. Samenspenden sind für die Dauer der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht erlaubt.
• Frauen im nicht gebärfähigen Alter werden als postmenopausal definiert, die a) mehr als 24 Monate seit dem letzten Menstruationszyklus mit menopausalen FSH-Spiegeln (FSH-Level > 40) hatten, b) die chirurgisch menopausal sind (chirurgische Sterilität definiert durch Tubenverschluss, bilaterale Ovarektomie). , bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
• Bei Bluthochdruckpatienten muss der Bluthochdruck durch eine stabile Dosis blutdrucksenkender Medikamente für mindestens 2 Monate vor dem Screening kontrolliert werden (und die stabile Dosis kann während der gesamten Studie beibehalten werden) mit BP < 150/< 95 mmHg
• Patienten, die zuvor mit Vitamin E (> 400 IE/Tag), mehrfach ungesättigten Fettsäuren (> 2 g/Tag) oder Ursodeoxycholsäure-Fischöl behandelt wurden, können aufgenommen werden, wenn die Medikamente mindestens 3 Monate vor der Aufnahme und bis zum Ende der Studie abgesetzt werden.
• Die Glykämie muss kontrolliert werden (glykosyliertes Hämoglobin A1C ≤ 8,5 %), während ein HbA1C-Anstieg 1 % in den 6 Monaten vor der Einschreibung nicht überschreiten sollte.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit anderen aktiven (akuten oder chronischen) Lebererkrankungen als NASH (z. virale Hepatitis, genetische Hämochromatose, Wilson-Krankheit, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, alkoholbedingte Lebererkrankung, medikamenteninduzierte Lebererkrankung) zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• ALT oder AST > 5 mal ULN.
• Abnormale synthetische Leberfunktion (Serumalbumin ≤ 3,5 gm%, INR > 1,3).
• Bekannter Alkohol- und/oder anderer Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit in den letzten fünf Jahren.
• Gewicht >120 kg (264,6 lbs.)
• Bekannte Anamnese oder Vorhandensein eines klinisch signifikanten, kardiovaskulären, gastrointestinalen, metabolischen (außer Diabetes mellitus), neurologischen, pulmonalen, endokrinen, psychiatrischen, neoplastischen oder nephrotischen Syndroms.
• Anamnese oder Vorliegen einer Krankheit oder eines Zustands, von dem bekannt ist, dass er die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln, einschließlich Gallensalzmetaboliten, beeinträchtigt (z. entzündliche Darmerkrankung (IBD), frühere Darmoperation (Ileum oder Dickdarm), chronische Pankreatitis, Zöliakie oder frühere Vagotomie.
• Gewichtsverlust von mehr als 5 % innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Geschichte der bariatrischen Chirurgie.
• Unkontrollierter Blutdruck BP ≥150/≥95.
• Nicht-Typ-2-DM (Typ 1, Endokrinopathie, genetische Syndrome usw.).
• Patienten mit HIV.
• Täglicher Alkoholkonsum >20 g/Tag (2 Einheiten/Tag) für Frauen und >30 g/Tag (3 Einheiten/Tag) für Männer.
• Behandlung mit anderen Antidiabetika als Metformin und mehr als zwei der folgenden Medikamente Sulfonylharnstoff, DPP-4-Inhibitoren, GLP-1-Rezeptoragonisten, TZDs
• Metformin, Fibrate, Statine, die in den letzten 6 Monaten nicht in stabiler Dosis verabreicht wurden.
• Patienten, die mit Valproinsäure, Tamoxifen, Methotrexat, Amiodaron behandelt werden.
• Chronische Behandlung mit Antibiotika (z. Rifaximin).
• Homöopathische und/oder alternative Behandlungen. Jede Behandlung muss vor dem Screening-Zeitraum abgebrochen werden.
• Unkontrollierte Hypothyreose, definiert als Schilddrüsen-stimulierendes Hormon > das 2-fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN). Eine Schilddrüsenfunktionsstörung, die mindestens 6 Monate vor dem Screening kontrolliert wurde, ist zulässig.
• Patienten mit Nierenfunktionsstörung: eGFR < 40 ml/min.
• Unerklärte Serum-Kreatinin-Phosphokinase (CPK) > 3x die Obergrenze des Normalwerts (ULN). Bei Patienten mit einem Grund für eine CPK-Erhöhung kann die Messung vor der Aufnahme wiederholt werden; ein CPK-Retest > 3X ULN führt zum Ausschluss.

• Probanden, die die Kriterien für eine Kontraindikation für MRT erfüllen – einschließlich der folgenden:

  ich. Schwere Klaustrophobie in der Vorgeschichte, die die Fähigkeit zur Durchführung einer MRT während der Studie beeinträchtigte, selbst trotz leichter Sedierung/Behandlung mit einem Anxiolytikum.

ii. Personen mit Metallimplantaten, Geräten, im Körper enthaltenen paramagnetischen Objekten und übermäßigen oder metallhaltigen Tätowierungen.

iii. Probanden, die nicht in der Lage sind, in der Umgebung des MRT-Scanners still zu liegen oder den Atem für die erforderliche Zeit zur Aufnahme von Bildern anzuhalten, selbst trotz leichter Sedierung/Behandlung mit einem Anxiolytikum.

• Der Proband nahm innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt an einer klinischen Forschungsstudie mit einer neuen chemischen Substanz teil.
• Bekannte Allergie gegen Soja.