En studie för att bedöma säkerheten och effektiviteten av oralt insulin hos T2DM-patienter med icke-alkoholisk Steatohepatit (NASH)

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna i åldern 18-70 år.
• BMI ≥25
• Känd typ 2 DM enligt American Diabetic Association (en av de tre som behövs): Fasteplasmaglukos ≥126 mg/dl eller 2h postprandial (PG) efter 75g OGTT ≥200 mg/dl eller HbA1c > 6,5%28 eller på behandling med metformin endast eller metformin förutom högst två av följande mediciner sulfonylurea, DPP-4-hämmare, GLP-1-receptoragonister, tiazolidindioner (TZD)
• Diagnos av NAFLD genom icke-invasiv bestämning av leversteatos grad S1, definierad som leversteatos>8 % med MRI-PDF och CAP FibroScan ≥ 238 dB/m.
• Leverenzymavvikelser: ULN≤5 gånger.
• Fibros-poäng 21≤F≤3 enligt definition av FibroScan-mätning (leverstyvhetsmätning, LSM) på 6 ≤ LSM ≤ 12 kPa.
• Underskrift av det skriftliga informerade samtycket.
• Negativt urinserumgraviditetstest vid inträde i screeningstudien för fertila kvinnor (WCBP).
• WCBP måste ha ett negativt uringraviditetstestresultat före start av inkörningsperioden och initiering om aktiv dosering. Ett negativt urin- och serumgraviditetstest måste tas före aktiv dosering. Fertila män och kvinnor måste använda två preventivmetoder (dubbelbarriärmetoden), varav den ena måste vara en acceptabel barriärmetod från tidpunkten för screening till det sista dosstudiebesöket (22 veckor). Barriärmetoder för preventivmedel inkluderar manliga kondomer plus spermiedödande medel, diafragma med spermiedödande medel plus manlig kondom, cervikal mössa med spermiedödande medel plus manlig kondom, eller orala preventivmedel. Acceptabla metoder för preventivmedel inkluderar abstinens, orala preventivmedel, kirurgisk sterilisering, vasektomi, p-plåster och p-ring. Om en försöksperson vanligtvis inte är sexuellt aktiv utan blir aktiv bör han eller hans partner använda medicinskt accepterade preventivmedel. Spermadonationer kommer inte att tillåtas under hela studien och under 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnor i icke fertil ålder definieras som postmenopausala som a) haft mer än 24 månader sedan senaste menstruationscykeln med menopausala nivåer av FSH (FSH-nivå > 40), b) som är kirurgiskt menopausala (kirurgisk sterilitet definierad av tubal ocklusion, bilateral ooforektomi). , bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• För hypertonipatienter måste hypertoni kontrolleras med en stabil dos antihypertensiv medicin i minst 2 månader före screening (och den stabila dosen kan bibehållas under hela studien) med BP < 150/<95 mmHg
• Patienter som tidigare behandlats med vitamin E (>400 IE/dag), fleromättad fettsyra (>2 g/dag) eller ursodeoxicholsyra fiskolja kan inkluderas om läkemedel stoppas minst 3 månader före inskrivning och fram till slutet av studien.
• Glykemi måste kontrolleras (glykosylerat hemoglobin A1C ≤8,5%) medan eventuella HbA1C-ökningar inte bör överstiga 1% under 6 månader före inskrivningen.

Exklusions kriterier:

• Patienter med aktiv (akut eller kronisk) leversjukdom annan än NASH (t. viral hepatit, genetisk hemokromatos, Wilsons sjukdom, alfa-1-antitrypsinbrist, alkoholleversjukdom, läkemedelsinducerad leversjukdom) vid tidpunkten för inskrivningen.
• ALAT eller AST > 5 gånger ULN.
• Onormal syntetisk leverfunktion (serumalbumin ≤3,5 gm%, INR >1,3).
• Känt alkohol- och/eller annat drogmissbruk eller -beroende under de senaste fem åren.
• Vikt >120 kg (264,6 lbs.)
• Känd historia eller förekomst av kliniskt signifikanta, kardiovaskulära, gastrointestinala, metabola (annat än diabetes mellitus), neurologiska, pulmonella, endokrina, psykiatriska, neoplastiska eller nefrotiska syndrom.
• Historik eller närvaro av någon sjukdom eller tillstånd som är känt för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel inklusive gallsaltmetaboliter (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), tidigare intestinal (ileal eller kolon) operation, kronisk pankreatit, celiaki eller tidigare vagotomi.
• Viktminskning på mer än 5 % inom 6 månader före inskrivning.
• Historia av bariatrisk kirurgi.
• Okontrollerat blodtryck BP ≥150/≥95.
• Icke-typ 2 DM (typ 1, endokrinopati, genetiska syndrom etc.).
• Patienter med HIV.
• Dagligt alkoholintag >20 g/dag (2 enheter/dag) för kvinnor och >30 g/dag (3 enheter/dag) för män.
• Behandling med andra antidiabetiska läkemedel än metformin och mer än två av följande läkemedel sulfonylurea, DPP-4-hämmare, GLP-1-receptoragonister, TZD:er
• Metformin, fibrater, statiner, tillhandahålls inte på en stabil dos under de senaste 6 månaderna.
• Patienter som behandlas med valproinsyra, Tamoxifen, metotrexat, amiodaron.
• Kronisk behandling med antibiotika (t. Rifaximin).
• Homeopatiska och/eller alternativa behandlingar. All behandling måste avbrytas före screeningperioden.
• Okontrollerad hypotyreos definierad som sköldkörtelstimulerande hormon >2X den övre normalgränsen (ULN). Sköldkörteldysfunktion kontrollerad i minst 6 månader före screening är tillåten.
• Patienter med nedsatt njurfunktion: eGFR< 40 ml/min.
• Oförklarat serumkreatininfosfokinas (CPK) >3X den övre normalgränsen (ULN). Patienter med en orsak till CPK-förhöjning kan få mätningen upprepad före inskrivningen; ett CPK-omtest > 3X ULN leder till uteslutning.

• Försökspersoner som uppfyller kriterierna för kontraindikation för MRT - inklusive följande:

  i. Historik av svår klaustrofobi som påverkar förmågan att utföra MRT under studien, även trots mild sedering/behandling med som ångestdämpande.

ii. Försökspersoner med metallimplantat, enheter, paramagnetiska föremål i kroppen och överdrivna eller metallinnehållande tatueringar.

iii. Försökspersoner som inte kan ligga stilla i MRI-skannerns miljö eller hålla andan under den tid som krävs för att ta bilder, även trots mild sedering/behandling med ett anxiolytikum.

• Försökspersonen deltog i en klinisk forskningsstudie som involverade en ny kemisk enhet inom 4 veckor efter studiestart.
• Känd allergi mot soja.