En studie for å vurdere sikkerheten og effekten av oralt insulin hos T2DM-pasienter med ikke-alkoholisk Steatohepatitt (NASH)

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne i alderen 18-70 år.
• BMI ≥25
• Kjent type 2 DM ifølge American Diabetic Association (en av de tre som trengs): Fastende plasmaglukose ≥126 mg/dl eller 2 timer postprandial (PG) etter 75 g OGTT ≥200 mg/dl eller HbA1c > 6,5 %28 eller på behandling med metformin bare eller metformin i tillegg til ikke mer enn to av følgende medisiner sulfonylurea, DPP-4-hemmere, GLP-1-reseptoragonister, tiazolidindioner (TZDs)
• Diagnose av NAFLD ved ikke-invasiv bestemmelse av leversteatose grad S1, definert som leversteatose>8 % ved MR-PDF og CAP FibroScan ≥ 238 dB/m.
• Leverenzymavvik: ULN≤5 ganger.
• Fibrosescore 21≤F≤3 som definert ved FibroScan-måling (leverstivhetsmåling, LSM) på 6 ≤ LSM ≤ 12 kPa.
• Signatur på det skriftlige informerte samtykket.
• Negativ urinserumgraviditetstest ved start av screeningstudie for kvinner i fertil alder (WCBP).
• WCBP må ha et negativt uringraviditetstestresultat før start av innkjøringsperioden og oppstart hvis aktiv dosering. En negativ urin- og serumgraviditetstest må tas før aktiv dosering. Menn og kvinner i fertil alder må bruke to prevensjonsmetoder (dobbelbarrieremetode), hvorav den ene må være en akseptabel barrieremetode fra screeningtidspunktet til siste doseringsstudiebesøk (22 uker). Barriereprevensjonsmetoder inkluderer mannlige kondomer pluss spermicid, diafragma med spermicid pluss mannlig kondom, cervical cap med spermicid pluss mannlig kondom, eller orale prevensjonsmidler. Akseptable metoder for prevensjon inkluderer abstinens, orale prevensjonsmidler, kirurgisk sterilisering, vasektomi, prevensjonsplasteret og prevensjonsringen. Hvis en person vanligvis ikke er seksuelt aktiv, men blir aktiv, bør han eller partneren bruke medisinsk aksepterte former for prevensjon. Spermdonasjoner vil ikke være tillatt i løpet av studien og i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
• Kvinner i ikke-fertil alder er definert som postmenopausale som a) hadde mer enn 24 måneder siden siste menstruasjonssyklus med menopausale nivåer av FSH (FSH-nivå > 40), b) som er kirurgisk i overgangsalderen (kirurgisk sterilitet definert av tubal okklusjon, bilateral ooforektomi) , bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• For hypertensive pasienter må hypertensjon kontrolleres med en stabil dose antihypertensiv medisin i minst 2 måneder før screening (og den stabile dosen kan opprettholdes gjennom hele studien) med BP < 150/<95 mmHg
• Pasienter som tidligere er behandlet med vitamin E (>400 IE/dag), flerumettet fettsyre (>2 g/dag) eller ursodeoksykolsyre fiskeolje kan inkluderes dersom legemidler seponeres minst 3 måneder før påmelding og frem til slutten av studien.
• Glykemi må kontrolleres (glykosylert hemoglobin A1C ≤8,5%), mens en eventuell HbA1C-økning ikke bør overstige 1 % i løpet av 6 måneder før registrering).

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med annen aktiv (akutt eller kronisk) leversykdom enn NASH (f. viral hepatitt, genetisk hemokromatose, Wilsons sykdom, alfa-1-antitrypsinmangel, alkoholleversykdom, medikamentindusert leversykdom) ved registreringstidspunktet.
• ALT eller AST > 5 ganger ULN.
• Unormal syntetisk leverfunksjon (serumalbumin ≤3,5 gm%, INR >1,3).
• Kjent alkohol og/eller annet rusmisbruk eller avhengighet de siste fem årene.
• Vekt >120 kg (264,6 lbs.)
• Kjent historie eller tilstedeværelse av klinisk signifikant, kardiovaskulær, gastrointestinal, metabolsk (annet enn diabetes mellitus), nevrologisk, pulmonal, endokrin, psykiatrisk, neoplastisk eller nefrotisk syndrom.
• Anamnese eller tilstedeværelse av enhver sykdom eller tilstand som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler, inkludert gallesaltmetabolitter (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom (IBD), tidligere intestinal (ileal eller colon) operasjon, kronisk pankreatitt, cøliaki eller tidligere vagotomi.
• Vekttap på mer enn 5 % innen 6 måneder før påmelding.
• Historie om fedmekirurgi.
• Ukontrollert blodtrykk BP ≥150/≥95.
• Ikke-type 2 DM (type 1, endokrinopati, genetiske syndromer etc.).
• Pasienter med HIV.
• Daglig alkoholinntak >20 g/dag (2 enheter/dag) for kvinner og >30 g/dag (3 enheter/dag) for menn.
• Behandling med andre antidiabetiske medisiner enn metformin og mer enn to av følgende medisiner sulfonylurea, DPP-4-hemmere, GLP-1-reseptoragonister, TZD-er
• Metformin, fibrater, statiner, ikke gitt på en stabil dose de siste 6 månedene.
• Pasienter som behandles med valproinsyre, Tamoxifen, metotreksat, amiodaron.
• Kronisk behandling med antibiotika (f. Rifaximin).
• Homeopatiske og/eller alternative behandlinger. Enhver behandling må stoppes før screeningsperioden.
• Ukontrollert hypotyreose definert som tyreoideastimulerende hormon >2X øvre normalgrense (ULN). Skjoldbruskdysfunksjon kontrollert i minst 6 måneder før screening er tillatt.
• Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: eGFR< 40 ml/min.
• Uforklarlig serumkreatininfosfokinase (CPK) >3X øvre normalgrense (ULN). Pasienter med en årsak til CPK-økning kan få målingen gjentatt før registreringen; en CPK-retest > 3X ULN fører til ekskludering.

• Personer som oppfyller kriteriene for kontraindikasjon for MR - inkludert følgende:

  Jeg. Historie med alvorlig klaustrofobi som påvirker evnen til å utføre MR under studien, selv til tross for mild sedasjon/behandling med som angstdempende middel.

ii. Personer med metallimplantater, enheter, paramagnetiske gjenstander inne i kroppen, og overflødige eller metallholdige tatoveringer.

iii. Personer som ikke er i stand til å ligge stille i miljøet til MR-skanneren eller holde pusten i den nødvendige perioden for å ta bilder, selv til tross for mild sedasjon/behandling med et angstdempende middel.

• Forsøkspersonen deltok i en klinisk forskningsstudie som involverte en ny kjemisk enhet innen 4 uker etter studiestart.
• Kjent allergi mot soya.