Farmakokinetika betalaktamu u pacientů s endokarditidou

Cíle Primárním cílem studie je zjistit farmakokinetiku beta-laktamových antibiotik u pacientů s infekční endokarditidou a jak je farmakokinetický profil spojen s různými faktory pacienta (např. věk, tělesná hmotnost, funkce ledvin). Sekundárními cíli je deskriptivní posouzení potenciálních souvislostí mezi expozicí léku, farmakokinetickými/farmakodynamickými cíli a klinickými výsledky.

Zahrnutí pacientů a velikost vzorku Pacienti jsou prospektivně zařazeni na odděleních infekčních nemocí, interní a akutní medicíny, kardiologie a hrudní chirurgie ve čtyřech univerzitních nemocnicích ve Švédsku; Univerzitní nemocnice v Uppsale, Univerzitní nemocnice Sahlgrenska v Göteborgu, Univerzitní nemocnice Skåne v Lundu a Univerzitní nemocnice Karolinska ve Stockholmu. Potenciální účastníci jsou prověřováni z hlediska používání elektronických zdravotních záznamů. Kritéria pro zařazení jsou následující: (1) přijetí na jedno ze studijních oddělení, (2) diagnóza pravděpodobné nebo ověřené infekční endokarditidy, (3) léčba ampicilinem, penicilinem G, cefotaximem nebo cloxacilinem a (4) informovaný písemný souhlas s účastnit se studie. Budou aplikována následující vylučovací kritéria: (1) věk méně než 18 let a (2) probíhající nebo plánovaná hemodialýza.

Na základě předchozího výzkumu využívajícího podobné metody je 30 pacientů na antibiotickou látku (celkem 150 pacientů) považováno za dostatečné pro vytvoření robustního matematického modelu.

Odběr vzorků krve a údajů o pacientech Po zařazení bude do jednoho týdne od zahájení léčby odebrána řada vzorků. Beta-laktamy se běžně předepisují v 6-8 hodinových intervalech mezi dávkami. Jedna série 6 vzorků krve bude odebrána v čase 0, 0,5, 1, 2, 4 a 6 nebo 8 hodin (v závislosti na intervalu mezi dávkami, před další dávkou) po podání antibiotik. Poté budou vzorky odebírány jednou týdně a 0, 3 nebo 4 (střední interval dávky) a 6 nebo 8 hodin (v závislosti na intervalu dávky, před další dávkou).

Informace o charakteristikách pacienta, včetně věku, tělesné hmotnosti a pohlaví, budou získány z elektronických lékařských záznamů. Dále výsledky biomarkerů (např. albumin, kreatinin, CRP), shromážděné jako součást rutinní praxe, budou zaznamenány. Pokud nebudou odebírány jako standardní péče, budou pacientům odebrány další vzorky, aby bylo zajištěno, že biomarkery budou monitorovány alespoň dvakrát týdně.

Klinické výsledky Selhání léčby je definováno jako mortalita během antibiotické léčby na infekční endokarditidu nebo relaps endokarditidy do 6 měsíců po ukončení terapie s izolací stejných patogenů jako v úvodní epizodě. Mezi další indikátory selhání léčby patří akutní chirurgický výkon pro endokarditidu, klinické zhoršení s převozem na JIP, tromboembolické příhody více než 7 dní po nasazení antibiotik a rozvoj rezistence původců bakterií. Budou sledovány následující nežádoucí účinky: zhoršení renální insuficience, alergická reakce suspektní jako způsobená antibiotickou léčbou, Clostridioides difficile enteritida nebo jiné suspektní nežádoucí účinky vedoucí k přesunu léčby na jiné antibiotikum.

Zacházení se vzorky a údaji Vzorky krve budou skladovány při teplotě -70 stupňů Celsia na infekčním oddělení v příslušné nemocnici, kde byly vzorky odebrány. Vzorky budou zaslány do Sahlgrenska University Hospital v Göteborgu ke stanovení koncentrací léčiva.

Jména pacientů a rodná čísla budou nahrazena číslem. Osobní údaje budou uloženy na infekčním oddělení v příslušné nemocnici, kde je pacient zařazen. Pouze odpovědní výzkumníci budou mít přístup ke kódovému klíči a budou moci propojit osobní údaje s jednotlivými účastníky. Se všemi informacemi bude nakládáno v souladu s obecným nařízením o ochraně osobních údajů (GDPR) a veškeré analýzy a prezentace údajů budou prováděny s využitím anonymních údajů.

Matematické modelování a simulace Shromážděné koncentrace léčiv budou analyzovány nelineárním modelováním smíšených účinků pomocí NONMEM. Budou popsány souvislosti mezi podanou dávkou a naměřenou koncentrací léčiva v čase (farmakokinetika). Budou zkoumány korelace s charakteristikami pacientů a biomarkery, stejně jako klinickými výsledky z hlediska vyléčení, mortality a dokumentovaných vedlejších účinků (farmakodynamiky).