Betalaktams farmakokinetik hos patienter med endokardit

Mål Det primära syftet med studien är att fastställa farmakokinetiken för betalaktamantibiotika hos patienter med infektiös endokardit, och hur den farmakokinetiska profilen är associerad med olika patientfaktorer (t. ålder, kroppsvikt, njurfunktion). Sekundära mål är att deskriptivt bedöma potentiella samband mellan läkemedelsexponering, farmakokinetiska/farmakodynamiska mål och kliniska resultat.

Inkludering av patienter och urvalsstorlek Patienter ingår prospektivt vid avdelningarna för infektionssjukdomar, intern- och akutmedicin, kardiologi och thoraxkirurgi vid fyra universitetssjukhus i Sverige; Akademiska sjukhuset i Uppsala, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, Skånes universitetssjukhus i Lund och Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm. Potentiella deltagare screenas för att använda de elektroniska journalerna. Inklusionskriterier är följande: (1) intagning på någon av studieavdelningarna, (2) diagnos av sannolik eller verifierad infektiös endokardit, (3) behandling med ampicillin, penicillin G, cefotaxim eller kloxacillin och (4) informerat skriftligt samtycke till delta i studien. Följande uteslutningskriterier kommer att tillämpas: (1) ålder under 18 år och (2) pågående eller planerad hemodialys.

Baserat på tidigare forskning med liknande metoder anses 30 patienter per antibiotikasubstans (totalt 150 patienter) vara tillräckligt för att utveckla en robust matematisk modell.

Insamling av blodprov och patientdata Efter inkludering kommer en serie prover att tas inom en vecka från behandlingsstart. Beta-laktamer ordineras normalt med 6-8 timmars dosintervall. En serie med 6 blodprover kommer att tas 0, 0,5, 1, 2, 4 och 6 eller 8 timmar (beroende på dosintervall, före nästa dos) efter administrering av antibiotika. Därefter kommer prover att tas en gång i veckan och 0, 3 eller 4 (mellandosintervall) och 6 eller 8 timmar (beroende på dosintervall, före nästa dos).

Information om patientens egenskaper, inklusive ålder, kroppsvikt och kön, kommer att erhållas från de elektroniska journalerna. Vidare kan resultaten av biomarkörer (t.ex. albumin, kreatinin, CRP), som samlats in som en del av rutinpraxis, kommer att noteras. Om de inte samlas in som standardvård, kommer patienter att bli föremål för extra prover för att säkerställa att biomarkörer övervakas minst två gånger i veckan.

Kliniska resultat Behandlingssvikt definieras som mortalitet under antibiotikabehandling för infektiös endokardit eller återfall av endokardit inom 6 månader efter avslutad behandling med isolering av samma patogener som i den initiala episoden. Andra indikatorer på behandlingsmisslyckande inkluderar akut kirurgi för endokardit, klinisk försämring som resulterar i överföring till intensivvårdsavdelningen, tromboemboliska händelser mer än 7 dagar efter påbörjad antibiotikabehandling och resistensutveckling av de orsakande bakterierna. Följande biverkningar kommer att övervakas: försämring av nedsatt njurfunktion, allergisk reaktion som misstänks orsakas av antibiotikabehandlingen, Clostridioides difficile enterit eller andra misstänkta biverkningar som resulterar i en ändring av behandlingen till ett annat antibiotikum.

Hantering av prover och data Blodprover kommer att förvaras vid -70 grader Celsius på infektionskliniken vid respektive sjukhus där proverna har tagits. Proverna kommer att skickas till Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg, för bestämning av läkemedelskoncentrationer.

Patientnamn och personnummer kommer att ersättas med ett nummer. Personuppgifter kommer att lagras på infektionsmedicinska avdelningen vid respektive sjukhus där patienten har ingått. Endast de ansvariga forskarna kommer att ha tillgång till kodnyckeln och kunna koppla personuppgifter till de enskilda deltagarna. All information kommer att hanteras i enlighet med den allmänna dataskyddsförordningen (GDPR) och alla analyser och presentation av data kommer att utföras med hjälp av anonym data.

Matematisk modellering och simuleringar De insamlade läkemedelskoncentrationerna kommer att analyseras genom icke-linjär modellering med blandade effekter med användning av NONMEM. Samband mellan administrerad dos och den uppmätta läkemedelskoncentrationen över tid kommer att beskrivas (farmakokinetik). Korrelationer med patientegenskaper och biomarkörer, samt kliniska utfall i termer av bot, mortalitet och dokumenterade biverkningar (farmakodynamik) kommer att utforskas.