Betalactam-farmakokinetikk hos endokardittpasienter

Mål Hovedmålet med studien er å bestemme farmakokinetikken til betalaktamantibiotika hos pasienter med infeksiøs endokarditt, og hvordan den farmakokinetiske profilen er assosiert med ulike pasientfaktorer (f. alder, kroppsvekt, nyrefunksjon). Sekundære mål er å beskrive potensielle assosiasjoner mellom legemiddeleksponering, farmakokinetiske/farmakodynamiske mål og kliniske resultater.

Inkludering av pasienter og utvalgsstørrelse Pasienter inkluderes prospektivt ved avdelingene for infeksjonssykdommer, indre- og akuttmedisin, kardiologi og thoraxkirurgi ved fire universitetssykehus i Sverige; Uppsala universitetssykehus, Sahlgrenska universitetssykehuset i Göteborg, Skånes universitetssjukhus i Lund og Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm. Potensielle deltakere screenes for bruk av elektronisk journal. Inklusjonskriterier er som følger: (1) innleggelse ved en av studieavdelingene, (2) diagnose av sannsynlig eller verifisert infeksiøs endokarditt, (3) behandling med ampicillin, penicillin G, cefotaxim eller kloksacillin og (4) skriftlig informert samtykke til delta i studien. Følgende eksklusjonskriterier vil bli brukt: (1) alder under 18 år og (2) pågående eller planlagt hemodialyse.

Basert på tidligere forskning med tilsvarende metoder, anses 30 pasienter per antibiotikastoff (totalt 150 pasienter) som tilstrekkelig til å utvikle en robust matematisk modell.

Innsamling av blodprøver og pasientdata Etter inkludering vil det bli tatt en rekke prøver innen en uke fra behandlingsstart. Beta-laktamer foreskrives normalt med 6-8 timers doseintervaller. En serie med 6 blodprøver vil bli tatt 0, 0,5, 1, 2, 4 og 6 eller 8 timer (avhengig av doseintervall, før neste dose) etter administrering av antibiotika. Deretter vil prøver tas en gang i uken og 0, 3 eller 4 (midtdoseintervall) og 6 eller 8 timer (avhengig av doseintervall, før neste dose).

Informasjon om pasientkarakteristikker, inkludert alder, kroppsvekt og kjønn, vil bli hentet fra den elektroniske journalen. Videre kan resultatene av biomarkører (f.eks. albumin, kreatinin, CRP), samlet inn som en del av rutinepraksis, vil bli notert. Hvis det ikke samles inn som standardbehandling, vil pasienter bli gjenstand for ekstra prøver for å sikre at biomarkører overvåkes minst to ganger i uken.

Kliniske utfall Behandlingssvikt er definert som dødelighet under antibiotikabehandling for infeksiøs endokarditt eller tilbakefall av endokarditt innen 6 måneder etter avsluttet behandling med isolering av de samme patogenene som i den første episoden. Andre indikatorer på behandlingssvikt inkluderer akutt kirurgi for endokarditt, klinisk forverring som resulterer i overføring til intensivavdelingen, tromboemboliske hendelser mer enn 7 dager etter oppstart av antibiotika og resistensutvikling av de forårsakende bakteriene. Følgende bivirkninger vil bli overvåket: forverring av nedsatt nyrefunksjon, allergisk reaksjon som mistenkes å være forårsaket av antibiotikabehandlingen, Clostridioides difficile enteritt eller andre mistenkte bivirkninger som resulterer i skifte av terapi til et annet antibiotikum.

Håndtering av prøver og data Blodprøver vil bli oppbevart ved -70 grader Celsius ved infeksjonsmedisinsk avdeling ved det respektive sykehus hvor prøvene er tatt. Prøvene vil bli sendt til Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Gøteborg, for bestemmelse av legemiddelkonsentrasjoner.

Pasientnavn og personnummer vil bli erstattet med et nummer. Personopplysninger vil bli lagret ved infeksjonsmedisinsk avdeling ved det respektive sykehus hvor pasienten er inkludert. Kun de ansvarlige forskerne vil ha tilgang til kodenøkkelen og kunne knytte personopplysninger til de enkelte deltakerne. All informasjon vil bli håndtert i henhold til General Data Protection Regulation (GDPR) og alle analyser og presentasjon av data vil bli utført ved bruk av anonyme data.

Matematisk modellering og simuleringer De innsamlede legemiddelkonsentrasjonene vil bli analysert ved hjelp av ikke-lineær blandede effekter modellering ved bruk av NONMEM. Assosiasjoner mellom administrert dose og målt legemiddelkonsentrasjon over tid vil bli beskrevet (farmakokinetikk). Korrelasjoner med pasientkarakteristikker og biomarkører, samt kliniske utfall i form av helbredelse, dødelighet og dokumenterte bivirkninger (farmakodynamikk) vil bli utforsket.