Betalactam-farmacokinetiek bij patiënten met endocarditis

Doelstellingen Het primaire doel van de studie is het bepalen van de farmacokinetiek van bèta-lactam-antibiotica bij patiënten met infectieuze endocarditis, en hoe het farmacokinetische profiel verband houdt met verschillende patiëntfactoren (bijv. leeftijd, lichaamsgewicht, nierfunctie). Secundaire doelstellingen zijn het beschrijvend beoordelen van mogelijke associaties tussen blootstelling aan geneesmiddelen, farmacokinetische/farmacodynamische doelen en klinische resultaten.

Inclusie van patiënten en steekproefomvang Patiënten worden prospectief geïncludeerd op de afdelingen infectieziekten, interne en acute geneeskunde, cardiologie en thoracale chirurgie van vier universitaire ziekenhuizen in Zweden; Universitair ziekenhuis van Uppsala, Universitair ziekenhuis Sahlgrenska in Göteborg, Universitair ziekenhuis Skåne in Lund en Universitair ziekenhuis Karolinska in Stockholm. Potentiële deelnemers worden gescreend op het gebruik van het elektronisch medisch dossier. Inclusiecriteria zijn als volgt: (1) opname op een van de studieafdelingen, (2) een diagnose van waarschijnlijke of geverifieerde infectieuze endocarditis, (3) behandeling met ampicilline, penicilline G, cefotaxim of cloxacilline en (4) geïnformeerde schriftelijke toestemming voor deelnemen aan de studie. De volgende uitsluitingscriteria worden toegepast: (1) leeftijd jonger dan 18 jaar en (2) lopende of geplande hemodialyse.

Op basis van eerder onderzoek met vergelijkbare methoden wordt 30 patiënten per antibioticum (totaal 150 patiënten) voldoende geacht om een ​​robuust wiskundig model te ontwikkelen.

Afname van bloedmonsters en patiëntgegevens Na opname wordt binnen een week na aanvang van de behandeling een serie monsters afgenomen. Beta-lactams worden normaal gesproken voorgeschreven met tussenpozen van 6-8 uur. Er wordt een reeks van 6 bloedmonsters genomen op 0, 0,5, 1, 2, 4 en 6 of 8 uur (afhankelijk van het dosisinterval, voorafgaand aan de volgende dosis) na toediening van antibiotica. Daarna worden eenmaal per week monsters genomen en 0, 3 of 4 (middelste dosisinterval) en 6 of 8 uur (afhankelijk van het dosisinterval, voorafgaand aan de volgende dosis).

Informatie over patiëntkenmerken, waaronder leeftijd, lichaamsgewicht en geslacht, wordt verkregen uit de elektronische medische dossiers. Verder kunnen de resultaten van biomarkers (bijv. albumine, creatinine, CRP), verzameld als onderdeel van de routinepraktijk, zal worden genoteerd. Als ze niet als standaardzorg worden verzameld, zullen patiënten worden onderworpen aan extra monsters om ervoor te zorgen dat biomarkers ten minste twee keer per week worden gecontroleerd.

Klinische uitkomsten Falen van de behandeling wordt gedefinieerd als mortaliteit tijdens antibiotische behandeling voor infectieuze endocarditis of terugval van endocarditis binnen 6 maanden na voltooiing van de therapie met isolatie van dezelfde pathogenen als in de eerste episode. Andere indicatoren voor het falen van de behandeling zijn onder meer acute chirurgie voor endocarditis, klinische verslechtering resulterend in overplaatsing naar de IC, trombo-embolische voorvallen meer dan 7 dagen na aanvang van antibiotica en resistentieontwikkeling van de veroorzakende bacteriën. De volgende bijwerkingen zullen worden gecontroleerd: verslechtering van de nierfunctiestoornis, allergische reactie die vermoedelijk wordt veroorzaakt door de behandeling met antibiotica, Clostridioides difficile enteritis of andere vermoedelijke bijwerkingen die leiden tot een verschuiving van de therapie naar een ander antibioticum.

Behandeling van monsters en gegevens Bloedmonsters worden bij -70 graden Celsius bewaard op de afdeling Infectieziekten van het betreffende ziekenhuis waar de monsters zijn afgenomen. De monsters worden naar het Sahlgrenska Universitair Ziekenhuis in Göteborg gestuurd voor bepaling van de geneesmiddelconcentraties.

Patiëntnamen en persoonlijke identificatienummers worden vervangen door een nummer. Persoonsgegevens worden bewaard op de afdeling infectieziekten van het betreffende ziekenhuis waar de patiënt is opgenomen. Alleen de verantwoordelijke onderzoekers hebben toegang tot de codesleutel en kunnen persoonlijke informatie koppelen aan de individuele deelnemers. Alle informatie wordt behandeld in overeenstemming met de Algemene Verordening Gegevensbescherming (AVG) en alle analyses en presentaties van gegevens worden uitgevoerd met behulp van anonieme gegevens.

Wiskundige modellering en simulaties De verzamelde geneesmiddelconcentraties zullen worden geanalyseerd door middel van niet-lineaire mixed effects modellering met behulp van NONMEM. Associaties tussen de toegediende dosis en de gemeten geneesmiddelconcentratie in de loop van de tijd zullen worden beschreven (farmacokinetiek). Correlaties met patiëntkarakteristieken en biomarkers, evenals klinische uitkomsten in termen van genezing, mortaliteit en gedocumenteerde bijwerkingen (farmacodynamiek) zullen worden onderzocht.