Betalactam-Pharmakokinetik bei Endokarditis-Patienten

Ziele Das primäre Ziel der Studie ist die Bestimmung der Pharmakokinetik von Beta-Lactam-Antibiotika bei Patienten mit infektiöser Endokarditis und wie das pharmakokinetische Profil mit verschiedenen Patientenfaktoren (z. Alter, Körpergewicht, Nierenfunktion). Sekundäre Ziele sind die deskriptive Bewertung potenzieller Zusammenhänge zwischen Arzneimittelexposition, pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Zielen und klinischen Ergebnissen.

Einschluss von Patienten und Stichprobengröße Patienten werden prospektiv in den Abteilungen für Infektionskrankheiten, Innere und Akutmedizin, Kardiologie und Thoraxchirurgie an vier Universitätskliniken in Schweden eingeschlossen; Uppsala University Hospital, Sahlgrenska University Hospital in Göteborg, Skåne University Hospital in Lund und Karolinska University Hospital in Stockholm. Potenzielle Teilnehmer werden auf die Verwendung der elektronischen Patientenakten überprüft. Einschlusskriterien sind: (1) Aufnahme auf einer der Studienstationen, (2) Diagnose einer wahrscheinlichen oder nachgewiesenen infektiösen Endokarditis, (3) Behandlung mit Ampicillin, Penicillin G, Cefotaxim oder Cloxacillin und (4) schriftliche Einwilligung nach Aufklärung an der Studie teilnehmen. Die folgenden Ausschlusskriterien werden angewendet: (1) Alter unter 18 Jahren und (2) laufende oder geplante Hämodialyse.

Basierend auf früherer Forschung mit ähnlichen Methoden werden 30 Patienten pro antibiotischer Substanz (insgesamt 150 Patienten) als ausreichend erachtet, um ein robustes mathematisches Modell zu entwickeln.

Entnahme von Blutproben und Patientendaten Nach der Aufnahme wird innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn eine Reihe von Proben entnommen. Beta-Lactame werden normalerweise in 6-8-stündigen Dosisintervallen verschrieben. Eine Serie von 6 Blutproben wird 0, 0,5, 1, 2, 4 und 6 oder 8 h (je nach Dosisintervall, vor der nächsten Dosis) nach der Verabreichung von Antibiotika entnommen. Danach werden die Proben einmal wöchentlich und 0, 3 oder 4 (mittleres Dosisintervall) und 6 oder 8 h (je nach Dosisintervall, vor der nächsten Dosis) entnommen.

Informationen zu den Merkmalen des Patienten, einschließlich Alter, Körpergewicht und Geschlecht, werden aus der elektronischen Krankenakte entnommen. Auch die Ergebnisse von Biomarkern (z. Albumin, Kreatinin, CRP), die im Rahmen der Routinepraxis erhoben werden, werden vermerkt. Wenn sie nicht standardmäßig entnommen werden, werden Patienten zusätzlichen Proben unterzogen, um sicherzustellen, dass Biomarker mindestens zweimal wöchentlich überwacht werden.

Klinische Ergebnisse Therapieversagen ist definiert als Mortalität während einer Antibiotikabehandlung bei infektiöser Endokarditis oder Rezidiv einer Endokarditis innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie mit Isolierung derselben Erreger wie in der ersten Episode. Andere Indikatoren für ein Therapieversagen sind akute chirurgische Eingriffe wegen Endokarditis, klinische Verschlechterung, die zur Verlegung auf die Intensivstation führt, thromboembolische Ereignisse mehr als 7 Tage nach Beginn der Antibiotikatherapie und Resistenzentwicklung der verursachenden Bakterien. Die folgenden Nebenwirkungen werden überwacht: Verschlechterung der Nierenfunktionsstörung, allergische Reaktionen, die vermutlich durch die Antibiotikabehandlung verursacht werden, Clostridioides-difficile-Enteritis oder andere vermutete Nebenwirkungen, die zu einer Umstellung der Therapie auf ein anderes Antibiotikum führen.

Umgang mit Proben und Daten Blutproben werden bei -70 Grad Celsius in der Abteilung für Infektiologie des jeweiligen Krankenhauses, in dem die Proben entnommen wurden, gelagert. Die Proben werden zur Bestimmung der Wirkstoffkonzentration an das Sahlgrenska-Universitätskrankenhaus in Göteborg geschickt.

Patientennamen und persönliche Identifikationsnummern werden durch eine Nummer ersetzt. Personenbezogene Daten werden in der Abteilung für Infektionskrankheiten des jeweiligen Krankenhauses gespeichert, in das der Patient aufgenommen wurde. Nur die verantwortlichen Forscher haben Zugriff auf den Codeschlüssel und können persönliche Informationen den einzelnen Teilnehmern zuordnen. Alle Informationen werden gemäß der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO) behandelt und alle Analysen und Darstellungen von Daten werden unter Verwendung anonymisierter Daten durchgeführt.

Mathematische Modellierung und Simulationen Die gesammelten Wirkstoffkonzentrationen werden durch nichtlineare Mixed-Effects-Modellierung unter Verwendung von NONMEM analysiert. Zusammenhänge zwischen der verabreichten Dosis und der gemessenen Wirkstoffkonzentration über die Zeit werden beschrieben (Pharmakokinetik). Korrelationen mit Patientenmerkmalen und Biomarkern sowie klinischen Ergebnissen in Bezug auf Heilung, Mortalität und dokumentierte Nebenwirkungen (Pharmakodynamik) werden untersucht.