Фармакокинетика беталактама у пациентов с эндокардитом

Цели. Основная цель исследования — определить фармакокинетику бета-лактамных антибиотиков у пациентов с инфекционным эндокардитом и то, как фармакокинетический профиль связан с различными факторами пациента (например, возраст, масса тела, функция почек). Вторичные цели заключаются в описательной оценке потенциальных ассоциаций между воздействием препарата, фармакокинетикой/фармакодинамическими мишенями и клиническими исходами.

Включение пациентов и размер выборки Пациенты проспективно включаются в отделения инфекционных болезней, внутренней и неотложной медицины, кардиологии и торакальной хирургии четырех университетских больниц в Швеции; Университетская больница Уппсалы, Университетская больница Сальгренска в Гётеборге, Университетская больница Сконе в Лунде и Каролинская университетская больница в Стокгольме. Потенциальные участники проверяются на использование электронных медицинских карт. Критерии включения следующие: (1) госпитализация в одно из исследуемых отделений, (2) диагноз вероятного или подтвержденного инфекционного эндокардита, (3) лечение ампициллином, пенициллином G, цефотаксимом или клоксациллином и (4) информированное письменное согласие на участвовать в исследовании. Будут применяться следующие критерии исключения: (1) возраст менее 18 лет и (2) текущий или запланированный гемодиализ.

Основываясь на предыдущих исследованиях с использованием аналогичных методов, 30 пациентов с антибиотиком (всего 150 пациентов) считаются достаточными для разработки надежной математической модели.

Сбор образцов крови и данных пациентов. После включения в течение одной недели с начала лечения будет взята серия образцов. Бета-лактамы обычно назначают с интервалом 6-8 часов. Одна серия из 6 образцов крови будет собрана через 0, 0,5, 1, 2, 4 и 6 или 8 часов (в зависимости от интервала между дозами, до следующей дозы) после введения антибиотиков. После этого образцы будут собираться один раз в неделю и 0, 3 или 4 (интервал между дозами) и 6 или 8 часов (в зависимости от интервала между дозами, перед следующей дозой).

Информация о характеристиках пациентов, включая возраст, массу тела и пол, будет получена из электронных медицинских карт. Кроме того, результаты биомаркеров (например, альбумин, креатинин, СРБ), собранные в рамках обычной практики, будут отмечены. Если сбор не входит в стандартную медицинскую помощь, у пациентов будут брать дополнительные образцы, чтобы обеспечить мониторинг биомаркеров не реже двух раз в неделю.

Клинические исходы Неэффективность лечения определяется как смертность при лечении антибиотиками по поводу инфекционного эндокардита или рецидив эндокардита в течение 6 мес после завершения терапии с выделением тех же возбудителей, что и при начальном эпизоде. Другие показатели неэффективности лечения включают острое хирургическое вмешательство по поводу эндокардита, клиническое ухудшение, приводящее к переводу в отделение интенсивной терапии, тромбоэмболические явления более чем через 7 дней после начала антибиотикотерапии и развитие резистентности возбудителей. Будут отслеживаться следующие побочные эффекты: ухудшение почечной недостаточности, аллергическая реакция, предположительно вызванная лечением антибиотиками, Clostridioides difficile энтерит или другие подозреваемые побочные эффекты, приводящие к переходу терапии на другой антибиотик.

Обращение с образцами и данными Образцы крови будут храниться при температуре -70 градусов Цельсия в отделении инфекционных заболеваний соответствующей больницы, где были взяты образцы. Образцы будут отправлены в госпиталь Сальгренского университета в Гётеборге для определения концентрации наркотиков.

Имена пациентов и личные идентификационные номера будут заменены номером. Персональные данные будут храниться в отделении инфекционных заболеваний соответствующей больницы, куда был включен пациент. Только ответственные исследователи будут иметь доступ к кодовому ключу и смогут связать личную информацию с отдельными участниками. Вся информация будет обрабатываться в соответствии с Общим регламентом защиты данных (GDPR), и весь анализ и представление данных будут выполняться с использованием анонимных данных.

Математическое моделирование и симуляции Собранные концентрации наркотиков будут проанализированы с помощью нелинейного моделирования смешанных эффектов с использованием NONMEM. Будут описаны ассоциации между введенной дозой и измеренной концентрацией лекарственного средства с течением времени (фармакокинетика). Будут изучены корреляции с характеристиками пациентов и биомаркерами, а также клинические исходы с точки зрения излечения, смертности и задокументированных побочных эффектов (фармакодинамика).