Farmacocinética de betalactámicos en pacientes con endocarditis

Objetivos El objetivo principal del estudio es determinar la farmacocinética de los antibióticos betalactámicos en pacientes con endocarditis infecciosa y cómo el perfil farmacocinético se asocia con varios factores del paciente (p. edad, peso corporal, función renal). Los objetivos secundarios son evaluar descriptivamente las posibles asociaciones entre la exposición al fármaco, los objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos y los resultados clínicos.

Inclusión de pacientes y tamaño de la muestra Los pacientes se incluyen prospectivamente en los departamentos de enfermedades infecciosas, medicina interna y aguda, cardiología y cirugía torácica en cuatro hospitales universitarios de Suecia; Hospital Universitario de Uppsala, Hospital Universitario Sahlgrenska en Gotemburgo, Hospital Universitario Skåne en Lund y Hospital Universitario Karolinska en Estocolmo. Los participantes potenciales son evaluados para usar los registros médicos electrónicos. Los criterios de inclusión son los siguientes: (1) ingreso en una de las salas del estudio, (2) diagnóstico de endocarditis infecciosa probable o verificada, (3) tratamiento con ampicilina, penicilina G, cefotaxima o cloxacilina y (4) consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. Se aplicarán los siguientes criterios de exclusión: (1) edad menor de 18 años y (2) hemodiálisis en curso o planificada.

Según investigaciones anteriores que utilizan métodos similares, 30 pacientes por sustancia antibiótica (un total de 150 pacientes) se considera suficiente para desarrollar un modelo matemático sólido.

Recogida de muestras de sangre y datos del paciente Tras la inclusión, se tomarán una serie de muestras en el plazo de una semana desde el inicio del tratamiento. Los betalactámicos normalmente se prescriben a intervalos de dosis de 6-8 h. Se recolectará una serie de 6 muestras de sangre a las 0, 0,5, 1, 2, 4 y 6 u 8 h (dependiendo del intervalo de dosis, antes de la siguiente dosis) después de la administración de antibióticos. A partir de entonces, las muestras se recogerán una vez por semana y 0, 3 o 4 (intervalo de dosis media) y 6 u 8 h (dependiendo del intervalo de dosis, antes de la siguiente dosis).

La información sobre las características del paciente, incluida la edad, el peso corporal y el sexo, se obtendrá de los registros médicos electrónicos. Además, los resultados de los biomarcadores (p. albúmina, creatinina, PCR), recogidos como parte de la práctica habitual. Si no se recolecta como estándar de atención, los pacientes estarán sujetos a muestras adicionales para garantizar que los biomarcadores se controlen al menos dos veces por semana.

Resultados clínicos El fracaso del tratamiento se define como la mortalidad durante el tratamiento con antibióticos para la endocarditis infecciosa o la recaída de la endocarditis dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento con aislamiento de los mismos patógenos que en el episodio inicial. Otros indicadores de fracaso del tratamiento incluyen la cirugía aguda por endocarditis, el deterioro clínico que resulta en el traslado a la UCI, los eventos tromboembólicos más de 7 días después del inicio de los antibióticos y el desarrollo de resistencia de la bacteria causante. Se controlarán los siguientes efectos secundarios: deterioro de la insuficiencia renal, reacción alérgica presuntamente causada por el tratamiento con antibióticos, enteritis por Clostridioides difficile u otros efectos secundarios sospechosos que resulten en un cambio de terapia a otro antibiótico.

Manejo de muestras y datos Las muestras de sangre se almacenarán a -70 grados centígrados en el Departamento de enfermedades infecciosas del hospital respectivo donde se hayan recolectado las muestras. Las muestras se enviarán al Hospital Universitario Sahlgrenska de Gotemburgo para la determinación de las concentraciones del fármaco.

Los nombres de los pacientes y los números de identificación personal serán reemplazados por un número. Los datos personales serán almacenados en el Departamento de Enfermedades Infecciosas del respectivo hospital donde se haya incluido al paciente. Solo los investigadores responsables tendrán acceso a la clave de código y podrán vincular la información personal a los participantes individuales. Toda la información se manejará de acuerdo con el Reglamento General de Protección de Datos (GDPR) y todos los análisis y presentaciones de datos se realizarán utilizando datos anónimos.

Modelado matemático y simulaciones Las concentraciones de fármaco recopiladas se analizarán mediante un modelo de efectos mixtos no lineales utilizando NONMEM. Se describirán las asociaciones entre la dosis administrada y la concentración medida del fármaco a lo largo del tiempo (farmacocinética). Se explorarán las correlaciones con las características del paciente y los biomarcadores, así como los resultados clínicos en términos de curación, mortalidad y efectos secundarios documentados (farmacodinamia).