Beetalaktaamin farmakokinetiikka endokardiittipotilailla

Tavoitteet Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on selvittää beetalaktaamiantibioottien farmakokinetiikka potilailla, joilla on tarttuva endokardiitti, ja kuinka farmakokineettinen profiili liittyy erilaisiin potilastekijöihin (esim. ikä, paino, munuaisten toiminta). Toissijaisena tavoitteena on arvioida kuvailevasti mahdollisia yhteyksiä lääkealtistuksen, farmakokineettisten/farmakodynaamisten kohteiden ja kliinisten tulosten välillä.

Potilaiden sisällyttäminen ja otoskoko Potilaita otetaan prospektiivisesti infektiotautien, sisä- ja akuutin lääketieteen, kardiologian ja rintakirurgian osastoille neljässä yliopistollisessa sairaalassa Ruotsissa; Uppsalan yliopistollinen sairaala, Sahlgrenskan yliopistollinen sairaala Göteborgissa, Skånen yliopistollinen sairaala Lundissa ja Karolinska yliopistollinen sairaala Tukholmassa. Potentiaaliset osallistujat seulotaan sähköisten sairauskertomusten käytön suhteen. Osallistumiskriteerit ovat seuraavat: (1) pääsy jollekin tutkimusosastolle, (2) diagnoosi todennäköisestä tai todistetusta tarttuvasta endokardiitista, (3) hoito ampisilliinilla, penisilliini G:llä, kefotaksiimilla tai kloksasilliinilla ja (4) tietoinen kirjallinen suostumus osallistua tutkimukseen. Seuraavia poissulkemiskriteerejä sovelletaan: (1) ikä alle 18 vuotta ja (2) meneillään oleva tai suunniteltu hemodialyysi.

Aiempien vastaavilla menetelmillä tehtyjen tutkimusten perusteella 30 potilasta antibioottiainetta kohden (yhteensä 150 potilasta) katsotaan riittäväksi luotettavan matemaattisen mallin kehittämiseen.

Verinäytteiden ja potilastietojen kerääminen Sisällytyksen jälkeen otetaan sarja näytteitä viikon kuluessa hoidon aloittamisesta. Beetalaktaamia määrätään normaalisti 6-8 tunnin annosvälein. Yksi 6 verinäytteen sarja kerätään 0, 0,5, 1, 2, 4 ja 6 tai 8 tunnin välein (annosvälistä riippuen ennen seuraavaa annosta) antibioottien annon jälkeen. Sen jälkeen näytteet otetaan kerran viikossa ja 0, 3 tai 4 (keskiannoksen väli) ja 6 tai 8 tuntia (annosvälistä riippuen ennen seuraavaa annosta).

Tietoja potilaan ominaisuuksista, mukaan lukien ikä, paino ja sukupuoli, saadaan sähköisistä potilaskertomuksista. Lisäksi biomarkkerien tulokset (esim. albumiini, kreatiniini, CRP), kerätään osana rutiinikäytäntöä, huomioidaan. Jos potilaita ei kerätä normaalina hoitona, potilailta otetaan ylimääräisiä näytteitä sen varmistamiseksi, että biomarkkereita seurataan vähintään kahdesti viikossa.

Kliiniset tulokset Hoidon epäonnistumisella tarkoitetaan kuolleisuutta antibioottihoidon aikana tarttuvan endokardiitin tai endokardiitin uusiutumisen aikana 6 kuukauden sisällä hoidon päättymisestä ja eristäen samat taudinaiheuttajat kuin ensimmäisessä episodissa. Muita hoidon epäonnistumisen indikaattoreita ovat endokardiitin akuutti leikkaus, teho-osastolle siirtymiseen johtava kliininen heikkeneminen, tromboemboliset tapahtumat yli 7 päivää antibioottihoidon aloittamisen jälkeen ja aiheuttavien bakteerien resistenssin kehittyminen. Seuraavia sivuvaikutuksia seurataan: munuaisten vajaatoiminnan paheneminen, allerginen reaktio, jonka epäillään johtuvan antibioottihoidosta, Clostridioides difficile enteriitti tai muut epäillyt sivuvaikutukset, jotka johtavat hoidon siirtymiseen toiseen antibioottihoitoon.

Näytteiden ja tietojen käsittely Verinäytteet säilytetään -70 celsiusasteessa sen sairaalan tartuntatautiosastolla, jossa näytteet on kerätty. Näytteet lähetetään Sahlgrenskan yliopistolliseen sairaalaan Göteborgiin lääkepitoisuuksien määrittämistä varten.

Potilaiden nimet ja henkilötunnukset korvataan numerolla. Henkilötietoja säilytetään sen sairaalan tartuntatautiosastolla, johon potilas on kuulunut. Vain vastuullisilla tutkijoilla on pääsy koodiavaimeen ja he voivat linkittää henkilötietoja yksittäisiin osallistujiin. Kaikki tiedot käsitellään yleisen tietosuoja-asetuksen (GDPR) mukaisesti ja kaikki analyysit ja tietojen esittäminen suoritetaan anonyymien tietojen avulla.

Matemaattinen mallinnus ja simulaatiot Kerätyt lääkepitoisuudet analysoidaan epälineaarisella sekavaikutusmallinnusmenetelmällä NONMEM:iä käyttäen. Annetun annoksen ja mitatun lääkepitoisuuden väliset yhteydet ajan kuluessa kuvataan (farmakokinetiikka). Korrelaatioita potilaan ominaisuuksien ja biomarkkerien kanssa sekä kliinisiä tuloksia parantumisen, kuolleisuuden ja dokumentoitujen sivuvaikutusten (farmakodynamiikka) osalta tutkitaan.