Betalactam-farmakokinetik hos endokarditispatienter

Formål Det primære formål med undersøgelsen er at bestemme farmakokinetikken af ​​beta-lactam-antibiotika hos patienter med infektiøs endocarditis, og hvordan den farmakokinetiske profil er forbundet med forskellige patientfaktorer (f. alder, kropsvægt, nyrefunktion). Sekundære mål er deskriptivt at vurdere potentielle sammenhænge mellem lægemiddeleksponering, farmakokinetiske/farmakodynamiske mål og kliniske resultater.

Inkludering af patienter og stikprøvestørrelse Patienter er prospektivt inkluderet på afdelingerne for infektionssygdomme, intern og akut medicin, kardiologi og thoraxkirurgi på fire universitetshospitaler i Sverige; Uppsala Universitetshospital, Sahlgrenska Universitetshospitalet i Göteborg, Skånes Universitetshospital i Lund og Karolinska Universitetshospitalet i Stockholm. Potentielle deltagere screenes for at bruge de elektroniske journaler. Inklusionskriterier er som følger: (1) indlæggelse på en af ​​undersøgelsesafdelingerne, (2) diagnose af sandsynlig eller verificeret infektiøs endocarditis, (3) behandling med ampicillin, penicillin G, cefotaxim eller cloxacillin og (4) informeret skriftligt samtykke til deltage i undersøgelsen. Følgende eksklusionskriterier vil blive anvendt: (1) alder under 18 år og (2) igangværende eller planlagt hæmodialyse.

Baseret på tidligere forskning med lignende metoder anses 30 patienter pr. antibiotisk stof (i alt 150 patienter) for at være tilstrækkeligt til at udvikle en robust matematisk model.

Indsamling af blodprøver og patientdata Efter inklusion vil der blive taget en række prøver inden for en uge fra behandlingsstart. Beta-lactamer ordineres normalt med 6-8 timers dosisintervaller. En serie på 6 blodprøver vil blive indsamlet 0, 0,5, 1, 2, 4 og 6 eller 8 timer (afhængigt af dosisinterval, før næste dosis) efter administration af antibiotika. Derefter vil der blive indsamlet prøver en gang om ugen og 0, 3 eller 4 (midt-dosis-interval) og 6 eller 8 timer (afhængigt af dosisinterval, før næste dosis).

Oplysninger om patientkarakteristika, herunder alder, kropsvægt og køn, vil blive indhentet fra de elektroniske journaler. Yderligere kan resultaterne af biomarkører (f.eks. albumin, kreatinin, CRP), indsamlet som en del af rutinepraksis, vil blive noteret. Hvis de ikke indsamles som standardbehandling, vil patienter blive genstand for ekstra prøver for at sikre, at biomarkører overvåges mindst to gange om ugen.

Kliniske resultater Behandlingssvigt er defineret som dødelighed under antibiotikabehandling for infektiøs endocarditis eller tilbagefald af endokarditis inden for 6 måneder efter afslutning af behandlingen med isolering af de samme patogener som i den indledende episode. Andre indikatorer for behandlingssvigt omfatter akut kirurgi for endocarditis, klinisk forværring, der resulterer i overførsel til intensivafdelingen, tromboemboliske hændelser mere end 7 dage efter påbegyndelse af antibiotika og resistensudvikling af de forårsagende bakterier. Følgende bivirkninger vil blive overvåget: forværring af nyreinsufficiens, allergisk reaktion, der mistænkes for at være forårsaget af antibiotikabehandlingen, Clostridioides difficile enteritis eller andre formodede bivirkninger, der resulterer i en ændring af behandlingen til et andet antibiotikum.

Håndtering af prøver og data Blodprøver vil blive opbevaret ved -70 grader Celsius på Infektionsmedicinsk Afdeling på det respektive hospital, hvor prøverne er indsamlet. Prøverne vil blive sendt til Sahlgrenska Universitetshospital, Gøteborg, til bestemmelse af lægemiddelkoncentrationer.

Patientnavne og personnumre vil blive erstattet af et nummer. Personoplysninger vil blive opbevaret på infektionsmedicinsk afdeling på det respektive sygehus, hvor patienten har været inkluderet. Kun de ansvarlige forskere vil have adgang til kodenøglen og kunne knytte personlige oplysninger til de enkelte deltagere. Alle oplysninger vil blive håndteret i overensstemmelse med den generelle databeskyttelsesforordning (GDPR), og alle analyser og præsentation af data vil blive udført ved hjælp af anonyme data.

Matematisk modellering og simuleringer De indsamlede lægemiddelkoncentrationer vil blive analyseret ved ikke-lineær blandede effekter modellering ved brug af NONMEM. Forbindelser mellem administreret dosis og den målte lægemiddelkoncentration over tid vil blive beskrevet (farmakokinetik). Korrelationer med patientkarakteristika og biomarkører, samt kliniske resultater i form af helbredelse, dødelighed og dokumenterede bivirkninger (farmakodynamik) vil blive udforsket.