Farmakokinetyka betalaktamu u pacjentów z zapaleniem wsierdzia

Cele Głównym celem badania jest określenie farmakokinetyki antybiotyków beta-laktamowych u pacjentów z infekcyjnym zapaleniem wsierdzia oraz określenie, w jaki sposób profil farmakokinetyczny jest powiązany z różnymi czynnikami pacjenta (np. wiek, masa ciała, czynność nerek). Celem drugorzędnym jest opisowa ocena potencjalnych związków między ekspozycją na lek, celami farmakokinetycznymi/farmakodynamicznymi i wynikami klinicznymi.

Włączenie pacjentów i wielkość próby Pacjenci są włączani prospektywnie na oddziały chorób zakaźnych, chorób wewnętrznych i ostrych chorób, kardiologii i chirurgii klatki piersiowej w czterech szpitalach uniwersyteckich w Szwecji; Szpital Uniwersytecki w Uppsali, Szpital Uniwersytecki Sahlgrenska w Göteborgu, Szpital Uniwersytecki Skåne w Lund i Szpital Uniwersytecki Karolinska w Sztokholmie. Potencjalni uczestnicy są sprawdzani pod kątem korzystania z elektronicznej dokumentacji medycznej. Kryteriami włączenia są: (1) przyjęcie na jeden z oddziałów badawczych, (2) rozpoznanie prawdopodobnego lub potwierdzonego zakaźnego zapalenia wsierdzia, (3) leczenie ampicyliną, penicyliną G, cefotaksymem lub kloksacyliną oraz (4) świadoma pisemna zgoda na wziąć udział w badaniu. Zastosowane zostaną następujące kryteria wykluczenia: (1) wiek poniżej 18 lat oraz (2) trwająca lub planowana hemodializa.

Na podstawie wcześniejszych badań z wykorzystaniem podobnych metod uznano, że 30 pacjentów na substancję antybiotykową (łącznie 150 pacjentów) wystarczy do opracowania solidnego modelu matematycznego.

Pobieranie próbek krwi i danych pacjenta Po włączeniu w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia zostanie pobrana seria próbek. Beta-laktamy są zwykle przepisywane w odstępach co 6-8 godzin. Jedna seria 6 próbek krwi zostanie pobrana w 0, 0,5, 1, 2, 4 i 6 lub 8 h (w zależności od odstępu między dawkami, przed kolejną dawką) po podaniu antybiotyków. Następnie próbki będą pobierane raz w tygodniu i 0, 3 lub 4 (przerwa między dawkami) i 6 lub 8 godzin (w zależności od przerwy między dawkami, przed następną dawką).

Informacje o cechach pacjentów, w tym wieku, masie ciała i płci, będą pozyskiwane z elektronicznej dokumentacji medycznej. Ponadto wyniki biomarkerów (np. albumina, kreatynina, CRP), zebrane w ramach rutynowej praktyki, zostaną odnotowane. Jeśli nie zostanie to pobrane w ramach standardowej opieki, pacjenci zostaną poddani dodatkowym próbkom, aby zapewnić monitorowanie biomarkerów co najmniej dwa razy w tygodniu.

Wyniki kliniczne Niepowodzenie leczenia definiuje się jako śmiertelność podczas antybiotykoterapii infekcyjnego zapalenia wsierdzia lub nawrót zapalenia wsierdzia w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia z wyizolowaniem tych samych patogenów, co w początkowym epizodzie. Inne wskaźniki niepowodzenia leczenia obejmują ostre operacje zapalenia wsierdzia, pogorszenie stanu klinicznego skutkujące przeniesieniem na OIOM, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe po ponad 7 dniach od rozpoczęcia antybiotykoterapii oraz rozwój oporności bakterii sprawczych. Monitorowane będą następujące działania niepożądane: pogorszenie czynności nerek, reakcja alergiczna podejrzewana o antybiotykoterapię, zapalenie jelit Clostridioides difficile lub inne podejrzewane działania niepożądane powodujące zmianę leczenia na inny antybiotyk.

Postępowanie z próbkami i danymi Próbki krwi będą przechowywane w temperaturze -70 stopni Celsjusza na oddziale chorób zakaźnych odpowiedniego szpitala, w którym próbki zostały pobrane. Próbki zostaną przesłane do Szpitala Uniwersyteckiego Sahlgrenska w Göteborgu w celu określenia stężenia leku.

Nazwiska pacjentów i osobiste numery identyfikacyjne zostaną zastąpione cyframi. Dane osobowe będą przechowywane na Oddziale Chorób Zakaźnych odpowiedniego szpitala, do którego został skierowany pacjent. Tylko odpowiedzialni badacze będą mieli dostęp do klucza kodującego i będą mogli powiązać dane osobowe poszczególnych uczestników. Wszystkie informacje będą przetwarzane zgodnie z Ogólnym Rozporządzeniem o Ochronie Danych Osobowych (RODO), a wszelkie analizy i prezentacje danych będą wykonywane z wykorzystaniem danych anonimowych.

Modelowanie matematyczne i symulacje Zebrane stężenia leków zostaną przeanalizowane za pomocą nieliniowego modelowania efektów mieszanych przy użyciu metody NONMEM. Opisane zostaną zależności między podaną dawką a zmierzonym stężeniem leku w czasie (farmakokinetyka). Zbadane zostaną korelacje z cechami pacjentów i biomarkerami, a także wyniki kliniczne pod względem wyleczenia, śmiertelności i udokumentowanych skutków ubocznych (farmakodynamika).