Cholinergní mechanismy pozornosti ve stárnutí

Přehled: Kognitivně normální starší dospělí s a bez subjektivního kognitivního poklesu (SCD) (n = 20; SCD = 10, Non-SCD = 10) absolvují dvě studijní návštěvy, které budou dvojitě zaslepené a randomizované pro anticholinergní expozici (mekamylamin/skopolamin nebo placebo). Drogové provokační návštěvy budou zahrnovat kognitivní testování a elektroencefalografické (EEG) sezení.

Cíl 1: Proveditelnost EEG během mecamylamin/skopolaminové výzvy

Primárním výstupním měřítkem pro Cíl 1 bude míra dokončení studijních návštěv s lékovou provokací a dokončení úkolů EEG během studijních návštěv s lékovou provokací.

Test sítě pozornosti: Test sítě pozornosti (ANT) je navržen tak, aby otestoval selektivní pozornost a kombinuje podněty pro pozornost s úkolem lemování. Behaviorální opatření ANT budou 1) Varování: reakční doba (RT) non-cue trials - cue trials; 2) Orientace: pokusy neutrálních tág RT - pokusy prostorových tág; 3) Executive: RT incongruent trials - kongruentní zkoušky.

EEG, Potenciály související s událostmi: Každý účastník dokončí ANT během EEG s měřením primárního potenciálu vztahu k události (ERP): 1) Upozornění: časná amplituda senzorického ERP (P1); 2) Orientace: časná amplituda senzorického ERP (P1); 3) Výkonný: amplituda ERP (P3) hodnocení cílů a konfliktů. Další ERP signály související s pozorností a smyslovým zpracováním budou zkoumány v průzkumných analýzách.

Incidental Memory: Incidental Memory Task během EEG, paradigma pasivní vizuální paměti, které umožní explorativní zkoumání vztahu mezi SCD a mozkovou aktivitou pro rozpoznání paměti.

Psychomotorická rychlost: Úloha Choice Reaction Time bude použita jako test psychomotorické rychlosti. Tento úkol rozkládá celkový reakční čas na rozpoznávací a motorické komponenty, což umožňuje posouzení odezvy a motorického času, kterého nelze dosáhnout během ANT.

Epizodická paměť: Úkol selektivního připomenutí (SRT) je úkol s vícenásobným verbálním učením se seznamem, který nabízí měření ukládání do krátkodobé i dlouhodobé paměti a získávání z nich a chyby vniknutí. Výsledným měřítkem bude celkové stažení (8 pokusů), celkové selhání (8 pokusů) a opožděné stažení (20 minut).

Podávání studovaného léčiva: Během návštěv s provokačním léčivem dostanou účastníci dvojitě zaslepené podání studovaného léčiva (buď 20 mg orálního mekamylaminu nebo 2,5 μg/kg intravenózního skopolaminu) nebo placeba. Pořadí podávání bude randomizováno ve dnech studie. Randomizaci a výdej bude řídit VUMC Investigational Drug Services.

Mekamylamin je centrálně a periferně aktivní nekompetitivní antagonista nikotinu (a pravděpodobně acetylcholinu) na nikotinových receptorech C6 (gangliového) typu. Vrchol kognitivních a fyziologických účinků nastává za 2-3 hodiny a vymizí do 4-6 hodin po perorálním podání. Skopolamin je centrálně aktivní antimuskarinová anticholinergní sloučenina a je kompetitivním antagonistou účinků acetylcholinu na postgangliové cholinergní nervy. V dávkách, které mají být použity v této studii, očekávané fyziologické účinky skopolaminu zahrnují cykloplegii, mydriázu, ospalost, částečnou amnézii, sníženou motilitu střev, tachykardii a snížené slinění. Po intravenózním podání zahrnují časné účinky skopolaminu tachykardii, sucho v ústech a inhibici slzení a pocení. Změny paměti a pozornosti jsou maximální mezi 90 a 150 minutami po IV dávce. Lék je distribuován do celého těla se sérovým poločasem přibližně 2-3 hodiny. V klinických studiích jsme ve velké míře používali mekamylamin i skopolamin ve stejných dávkách, jaké jsou zde navrženy.

Plán statistické analýzy: Tento projekt je pilotní studií ke stanovení proveditelnosti a snášenlivosti účastníků pro provádění EEG během mecamylamin/skopolaminové výzvy. Navrhovaná velikost vzorku (n = 20) je navržena tak, aby poskytla dostatečné zkušenosti s protokolem, abychom mohli určit naši schopnost dokončit tento protokol ve větší studii a určit míru dokončení pro dvě skupiny účastníků (SCD a Non-SCD) jako předběžná data pro opětovné předložení žádosti NIH K01 pro Dr. Alberta. Dr. Hakmook Kang je konzultantem pro biostatistiku pro tento projekt.

Popisná statistika bude použita k identifikaci míry dokončení studijních návštěv s drogovou provokací (podíl účastníků, kteří dokončili oba dny studie) a dokončení úkolů EEG (podíl účastníků, kteří dokončili oba úkoly na každé studijní návštěvě s drogovou provokací). . Tato opatření budou vypočtena pro všechny účastníky (n = 20) a pro skupiny účastníků samostatně (SCD, n = 10; Non-SCD, n = 10).

Vyšetřovatelé předpokládali, že > 80 % účastníků dokončí obě studijní návštěvy s provokačním testem na základě jejich zkušeností s anticholinergním provokačním testem, přičemž 88 % účastníků dokončí 2 studijní návštěvy včetně podání anticholinergního provokačního nebo placeba. Vyšetřovatelé předpokládali, že > 70 % účastníků dokončí oba úkoly EEG (ANT a náhodná paměť) během studijních návštěv s podáním léku, na základě předchozí míry dokončení 72 % u úkolů bez EEG během studijních návštěv, včetně anticholinergní stimulace nebo podávání placeba. a 100 % pro úkoly EEG bez podání léku.