Cholinerge Mechanismen der Aufmerksamkeit beim Altern

Übersicht: Kognitiv normale ältere Erwachsene mit und ohne subjektivem kognitiven Rückgang (SCD) (n = 20; SCD = 10, Nicht-SCD = 10) werden zwei Studienbesuche absolvieren, die doppelblind und randomisiert für eine anticholinerge Herausforderung (Mecamylamin/Scopolamin oder Placebo). Besuche bei Drogenproblemen umfassen kognitive Tests und eine Elektroenzephalographie (EEG)-Sitzung.

Ziel 1: Durchführbarkeit eines EEG während einer Mecamylamin/Scopolamin-Provokation

Die primären Ergebnismaße für Ziel 1 sind die Abschlussrate von Studienvisiten mit Arzneimittelprovokation und die Abschlussrate von EEG-Aufgaben während der Studienvisiten mit Arzneimittelprovokation.

Aufmerksamkeitsnetzwerktest: Der Aufmerksamkeitsnetzwerktest (ANT) dient zum Testen der selektiven Aufmerksamkeit und kombiniert Aufmerksamkeitsreize mit einer Flankeraufgabe. Verhaltensmaße des ANT sind 1) Alarmierung: Reaktionszeit (RT) Nicht-Cue-Versuche – Cue-Versuche; 2) Orientieren: RT neutrale Hinweisversuche – räumliche Hinweisversuche; 3) Exekutive: RT inkongruente Studien – kongruente Studien.

EEG, aufgabenbezogene ereignisbezogene Potentiale: Jeder Teilnehmer vervollständigt die ANT während des EEG mit primären Ereignisbeziehungspotential (ERP)-Messungen: 1) Alarmierung: frühe sensorische ERP (P1)-Amplitude; 2) Orientierung: frühe sensorische ERP (P1)-Amplitude; 3) Exekutive: Ziel- und Konfliktbewertung ERP (P3) Amplitude. Weitere ERP-Signale im Zusammenhang mit Aufmerksamkeit und sensorischer Verarbeitung werden in explorativen Analysen untersucht.

Zufälliges Gedächtnis: Zufällige Gedächtnisaufgabe während des EEG, ein passives visuelles Gedächtnisparadigma, das eine explorative Untersuchung der Beziehung zwischen SCD und Gehirnaktivität für die Gedächtniserkennung ermöglicht.

Psychomotorische Geschwindigkeit: Die Aufgabe „Choice Reaction Time“ wird als Test der psychomotorischen Geschwindigkeit verwendet. Diese Aufgabe zerlegt die Gesamtreaktionszeit in Erkennungs- und motorische Komponenten, was die Bewertung der Reaktions- und motorischen Zeit ermöglicht, die während der ANT nicht erreicht werden kann.

Episodisches Gedächtnis: Die Selective Reminding Task (SRT) ist eine verbale Lernaufgabe mit mehreren Versuchen, die Maßnahmen zum Speichern und Abrufen sowohl im Kurzzeit- als auch im Langzeitgedächtnis und bei Intrusionsfehlern bietet. Ergebnismessungen sind Gesamtrückruf (8 Versuche), Gesamtrückruffehler (8 Versuche) und verzögerter Rückruf (20 Minuten).

Verabreichung des Studienmedikaments: Während der Studienbesuche mit Challenge-Medikamenten erhalten die Teilnehmer eine doppelblinde Verabreichung des Studienmedikaments (entweder 20 mg orales Mecamylamin oder 2,5 μg/kg intravenöses Scopolamin) oder Placebo. Die Reihenfolge der Verabreichung wird über die Studientage hinweg randomisiert. Randomisierung und Abgabe werden von VUMC Investigational Drug Services verwaltet.

Mecamylamin ist ein zentral und peripher aktiver, nicht kompetitiver Antagonist von Nikotin (und vermutlich Acetylcholin) an Nikotinrezeptoren vom C6-Typ (Ganglion). Die höchsten kognitiven und physiologischen Wirkungen treten nach 2-3 Stunden auf und klingen 4-6 Stunden nach der oralen Verabreichung ab. Scopolamin ist eine zentral wirksame antimuskarinische anticholinerge Verbindung und ein kompetitiver Antagonist der Wirkungen von Acetylcholin auf postganglionäre cholinerge Nerven. Bei den in dieser Studie zu verwendenden Dosen schließen die erwarteten physiologischen Wirkungen von Scopolamin Zykloplegie, Mydriasis, Benommenheit, partielle Amnesie, verminderte Darmmotilität, Tachykardie und verminderten Speichelfluss ein. Nach intravenöser Verabreichung umfassen die frühen Wirkungen von Scopolamin Tachykardie, Mundtrockenheit und Hemmung von Tränenfluss und Schwitzen. Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsveränderungen sind zwischen 90 und 150 Minuten nach einer IV-Dosis maximal. Das Medikament verteilt sich im ganzen Körper mit einer Serumhalbwertszeit von etwa 2-3 Stunden. Wir haben sowohl Mecamylamin als auch Scopolamin ausgiebig in klinischen Studien in identischen Dosen wie den hier vorgeschlagenen verwendet.

Statistischer Analyseplan: Dieses Projekt ist eine Pilotstudie zur Bestimmung der Durchführbarkeit und Verträglichkeit der Teilnehmer für die Durchführung eines EEG während der Mecamylamin/Scopolamin-Challenge. Die vorgeschlagene Stichprobengröße (n = 20) soll genügend Erfahrung mit dem Protokoll liefern, um unsere Fähigkeit zu bestimmen, dieses Protokoll in einer größeren Studie abzuschließen, und die Abschlussquoten für die beiden Teilnehmergruppen (SCD und Nicht-SCD) als vorläufige Daten für zu bestimmen eine erneute Einreichung eines NIH K01-Antrags für Dr. Albert. Dr. Hakmook Kang ist der Biostatistik-Berater für dieses Projekt.

Deskriptive Statistiken werden verwendet, um die Abschlussrate von Studienbesuchen mit Arzneimittelprovokation (Anteil der Teilnehmer, die beide Studientage abschließen) und die Abschlussrate von EEG-Aufgaben (Anteil der Teilnehmer, die beide Aufgaben bei jedem Studienbesuch mit Arzneimittelprovokation absolvieren) zu ermitteln. . Diese Maßnahmen werden für alle Teilnehmer (n = 20) und für Teilnehmergruppen separat (SCD, n = 10; Nicht-SCD, n = 10) berechnet.

Die Prüfärzte haben die Hypothese aufgestellt, dass > 80 % der Teilnehmer beide Studienvisiten mit einer medikamentösen Provokation abschließen werden, basierend auf ihrer Erfahrung mit der anticholinergen Provokation, wobei 88 % der Teilnehmer 2 Studienvisiten einschließlich der Verabreichung eines anticholinergen Provokationspräparats oder eines Placebos absolvieren werden. Die Forscher haben die Hypothese aufgestellt, dass > 70 % der Teilnehmer beide EEG-Aufgaben (ANT und Zufallsgedächtnis) während Studienbesuchen mit Arzneimittelprovokation erledigen werden, basierend auf früheren Abschlussraten von 72 % für Nicht-EEG-Aufgaben während Studienbesuchen, einschließlich anticholinerger Provokation oder Placebo-Verabreichung und 100 % für EEG-Aufgaben ohne Arzneimittelprovokation.