Холинергические механизмы внимания при старении

Обзор: Когнитивно нормальные пожилые люди с субъективным снижением когнитивных функций (SCD) и без него (n = 20; SCD = 10, Non-SCD = 10) завершат два визита для исследования, которые будут двойными слепыми и рандомизированными для антихолинергической пробы (мекамиламин/скополамин или плацебо). Визиты с наркотиками будут включать когнитивное тестирование и сеанс электроэнцефалографии (ЭЭГ).

Цель 1: Осуществимость ЭЭГ во время провокации мекамиламин/скополамин

Основными показателями результата для Цели 1 будут количество завершенных учебных посещений с провокацией наркотиками и выполнение задач ЭЭГ во время учебных посещений с провокацией наркотиками.

Сетевой тест внимания. Сетевой тест внимания (ANT) предназначен для проверки избирательного внимания и сочетает в себе сигналы внимания с фланговой задачей. Поведенческие меры ANT будут следующими: 1) Оповещение: время реакции (RT) не-сигнальные испытания - сигнальные испытания; 2) Ориентирование: пробы с нейтральным сигналом RT - пробы с пространственным сигналом; 3) Исполнитель: RT неконгруэнтные испытания - конгруэнтные испытания.

ЭЭГ, потенциалы, связанные с событиями, связанными с заданием: каждый участник завершит ANT во время ЭЭГ с измерениями потенциала связи с первичными событиями (ERP): 1) Предупреждение: ранняя сенсорная амплитуда ERP (P1); 2) Ориентировка: амплитуда ранней сенсорной ВП (P1); 3) Исполнительный: оценка цели и конфликта ERP (P3) амплитуда. Другие сигналы ERP, связанные с вниманием и сенсорной обработкой, будут изучены в исследовательском анализе.

Случайная память: задача случайной памяти во время ЭЭГ, парадигма пассивной зрительной памяти, которая позволит провести исследовательское исследование взаимосвязи между ВСС и активностью мозга для распознавания памяти.

Психомоторная скорость: Задание «Время реакции выбора» будет использоваться в качестве теста на психомоторную скорость. Эта задача разбивает общее время реакции на распознавание и моторные компоненты, что позволяет оценить реакцию и моторное время, которые не могут быть достигнуты во время ANT.

Эпизодическая память: задание на выборочное напоминание (SRT) — это задание на изучение словесного списка, состоящее из нескольких попыток, которое предлагает меры хранения и извлечения как из краткосрочной, так и из долговременной памяти, а также ошибок вторжения. Критериями исхода будут общее припоминание (8 испытаний), общее количество неудачных воспоминаний (8 испытаний) и отсроченное припоминание (20 минут).

Введение исследуемого препарата: во время визитов для изучения пробного препарата участники будут получать двойное слепое введение исследуемого препарата (либо 20 мг мекамиламина перорально, либо 2,5 мкг/кг скополамина внутривенно) или плацебо. Порядок введения будет рандомизирован в дни исследования. Рандомизация и выдача будут осуществляться Службой исследований лекарственных средств VUMC.

Мекамиламин является центрально и периферически активным неконкурентным антагонистом никотина (и предположительно ацетилхолина) никотиновых рецепторов С6 (ганглиозного) типа. Пиковые когнитивные и физиологические эффекты проявляются через 2-3 часа и исчезают через 4-6 часов после перорального приема. Скополамин является антимускариновым антихолинергическим соединением центрального действия и является конкурентным антагонистом эффектов ацетилхолина на постганглионарные холинергические нервы. В дозах, которые будут использоваться в этом исследовании, ожидаемые физиологические эффекты скополамина включают циклоплегию, мидриаз, сонливость, частичную амнезию, снижение перистальтики кишечника, тахикардию и снижение слюноотделения. После внутривенного введения ранние эффекты скополамина включают тахикардию, сухость во рту и торможение слезоотделения и потоотделения. Изменения памяти и внимания максимальны между 90 и 150 минутами после внутривенного введения. Препарат распределяется по всему организму с периодом полувыведения из сыворотки приблизительно 2-3 часа. Мы широко использовали как мекамиламин, так и скополамин в клинических исследованиях в дозах, идентичных предложенным здесь.

План статистического анализа: Этот проект представляет собой экспериментальное исследование для определения возможности и переносимости участниками проведения ЭЭГ во время провокации мекамиламин/скополамин. Предлагаемый размер выборки (n = 20) предназначен для обеспечения достаточного опыта работы с протоколом, чтобы определить нашу способность завершить этот протокол в более крупном исследовании и определить показатели завершения для двух групп участников (SCD и Non-SCD) в качестве предварительных данных для повторная подача заявки NIH K01 для доктора Альберта. Доктор Хакмук Канг является консультантом по биостатистике этого проекта.

Описательная статистика будет использоваться для определения количества завершенных учебных визитов с провокацией наркотиков (доля участников, выполнивших оба учебных дня), и выполнения заданий ЭЭГ (доля участников, выполнивших оба задания в каждом учебном посещении с провокацией наркотиками). . Эти показатели будут рассчитаны для всех участников (n = 20) и для групп участников отдельно (SCD, n = 10; Non-SCD, n = 10).

Исследователи предположили, что > 80 % участников завершат оба визита в рамках исследования с провокацией препаратами, основываясь на их опыте использования антихолинергической провокации, при этом 88 % участников завершат 2 визита в рамках исследования, включая введение антихолинергической провокации или плацебо. Исследователи выдвинули гипотезу, что > 70 % участников выполнят обе задачи ЭЭГ (антитела и случайное запоминание) во время учебных посещений с провокацией лекарствами, основываясь на предыдущих показателях завершения 72 % задач, не связанных с ЭЭГ, во время учебных посещений, включая антихолинергическую провокацию или введение плацебо. , и 100% для задач ЭЭГ без провокации лекарствами.