Mecanismos colinérgicos de la atención en el envejecimiento

Descripción general: los adultos mayores cognitivamente normales con y sin deterioro cognitivo subjetivo (SCD) (n = 20; SCD = 10, Non-SCD = 10) completarán dos visitas de estudio que serán doble ciego y aleatorias para el desafío anticolinérgico (mecamilamina/escopolamina o placebo). Las visitas de desafío de drogas incluirán pruebas cognitivas y una sesión de electroencefalografía (EEG).

Objetivo 1: Viabilidad del EEG durante la provocación con mecamilamina/escopolamina

Las medidas de resultado primarias para el Objetivo 1 serán la tasa de finalización de las visitas del estudio con provocación farmacológica y de finalización de las tareas de EEG durante las visitas del estudio con provocación farmacológica.

Prueba de red de atención: la prueba de red de atención (ANT) está diseñada para evaluar la atención selectiva y combina señales de atención con una tarea de acompañamiento. Las medidas de comportamiento del ANT serán 1) Alerta: tiempo de reacción (RT) ensayos sin señal - ensayos con señal; 2) Orientación: pruebas de señales neutrales RT - pruebas de señales espaciales; 3) Ejecutivo: TR ensayos incongruentes - ensayos congruentes.

EEG, Potenciales relacionados con eventos relacionados con la tarea: cada participante completará el ANT durante el EEG con medidas de potencial de relación de eventos primarios (ERP): 1) Alerta: amplitud sensorial temprana de ERP (P1); 2) Orientación: amplitud ERP sensorial temprana (P1); 3) Ejecutivo: evaluación de objetivos y conflictos ERP (P3) amplitud. Otras señales ERP relacionadas con la atención y el procesamiento sensorial se examinarán en análisis exploratorios.

Memoria incidental: Tarea de memoria incidental durante EEG, un paradigma de memoria visual pasiva que permitirá un examen exploratorio de la relación entre SCD y la actividad cerebral para el reconocimiento de la memoria.

Velocidad psicomotora: La tarea Elección del tiempo de reacción se utilizará como prueba de velocidad psicomotora. Esta tarea descompone el tiempo de reacción general en componentes motores y de reconocimiento, lo que permite evaluar el tiempo motor y de respuesta que no se puede lograr durante el ANT.

Memoria episódica: la tarea de recordatorio selectivo (SRT) es una tarea de aprendizaje de listas verbales de múltiples pruebas que ofrece medidas de almacenamiento y recuperación de errores de intrusión y memoria tanto a corto como a largo plazo. Las medidas de resultado serán recuerdo total (8 ensayos), errores de recuerdo total (8 ensayos) y recuerdo diferido (20 minutos).

Administración del fármaco del estudio: durante las visitas del estudio del fármaco de desafío, los participantes recibirán una administración doble ciego del fármaco del estudio (ya sea 20 mg de mecamilamina por vía oral o 2,5 μg/kg de escopolamina por vía intravenosa) o placebo. El orden de administración será aleatorio a lo largo de los días del estudio. La aleatorización y la dispensación estarán a cargo de los Servicios de Medicamentos en Investigación de VUMC.

La mecamilamina es un antagonista no competitivo de la nicotina (y presumiblemente de la acetilcolina) con actividad central y periférica en los receptores nicotínicos de tipo C6 (ganglionar). Los efectos cognitivos y fisiológicos máximos ocurren a las 2-3 horas y se disipan a las 4-6 horas después de la administración oral. La escopolamina es un compuesto anticolinérgico antimuscarínico centralmente activo y es un antagonista competitivo de los efectos de la acetilcolina en los nervios colinérgicos posganglionares. A las dosis que se usarán en este estudio, los efectos fisiológicos esperados de la escopolamina incluyen cicloplejía, midriasis, somnolencia, amnesia parcial, disminución de la motilidad intestinal, taquicardia y disminución de la salivación. Después de la administración intravenosa, los primeros efectos de la escopolamina incluyen taquicardia, sequedad de boca e inhibición del lagrimeo y la sudoración. Los cambios en la memoria y la atención son máximos entre 90 y 150 minutos después de una dosis IV. El fármaco se distribuye por todo el organismo con una semivida sérica de aproximadamente 2-3 horas. Hemos usado tanto mecamilamina como escopolamina ampliamente en estudios clínicos en dosis idénticas a las propuestas aquí.

Plan de análisis estadístico: este proyecto es un estudio piloto para determinar la viabilidad y la tolerabilidad de los participantes para realizar un EEG durante el desafío con mecamilamina/escopolamina. El tamaño de muestra propuesto (n = 20) está diseñado para brindar suficiente experiencia con el protocolo para determinar nuestra capacidad de completar este protocolo en un estudio más grande y determinar las tasas de finalización para los dos grupos de participantes (SCD y Non-SCD) como datos preliminares para una nueva presentación de la solicitud NIH K01 para el Dr. Albert. El Dr. Hakmook Kang es el consultor de bioestadística de este proyecto.

Se utilizarán estadísticas descriptivas para identificar la tasa de finalización de las visitas del estudio con desafío farmacológico (proporción de participantes que completan ambos días de estudio) y de finalización de las tareas de EEG (proporción de participantes que completan ambas tareas en cada visita del estudio con desafío farmacológico) . Estas medidas se calcularán para todos los participantes (n = 20) y para los grupos de participantes por separado (SCD, n = 10; Non-SCD, n = 10).

Los investigadores han planteado la hipótesis de que > 80 % de los participantes completarán ambas visitas del estudio con provocación farmacológica en función de su experiencia con la provocación con anticolinérgicos y el 88 % de los participantes completarán 2 visitas del estudio, incluida la administración de placebo o provocación con anticolinérgicos. Los investigadores han planteado la hipótesis de que > 70 % de los participantes completarán ambas tareas de EEG (ANT y memoria incidental) durante las visitas del estudio con provocación de fármacos, según las tasas de finalización anteriores del 72 % para tareas que no son de EEG durante las visitas del estudio, incluida la provocación con anticolinérgicos o la administración de placebo. , y 100% para tareas de EEG sin provocación con fármacos.