Kolinerge mekanismer for opmærksomhed ved aldring

Oversigt: Kognitivt normale ældre voksne med og uden subjektiv kognitiv tilbagegang (SCD) (n = 20; SCD = 10, Non-SCD = 10) vil gennemføre to undersøgelsesbesøg, der vil være dobbeltblindede og randomiserede til antikolinerg udfordring (mecamylamin/scopolamin eller placebo). Lægemiddelbesøg vil omfatte kognitiv testning og en elektroencefalografi (EEG) session.

Mål 1: Gennemførlighed af EEG under mecamylamin/scopolamin challenge

De primære resultatmål for mål 1 vil være graden af ​​gennemførelse af studiebesøg med lægemiddeludfordring og gennemførelse af EEG-opgaver under studiebesøgene med lægemiddeludfordring.

Attention Network Test: Attention Network Test (ANT) er designet til at teste selektiv opmærksomhed og kombinerer opmærksomhedssignaler med en flankeropgave. Adfærdsmæssige mål for ANT vil være 1) Alarmering: reaktionstid (RT) non-cue forsøg - cue forsøg; 2) Orientering: RT neutrale cue forsøg - rumlige cue forsøg; 3) Executive: RT inkongruente forsøg - kongruente forsøg.

EEG, Task-related Event Related Potentials: Hver deltager vil fuldføre ANT under EEG med primære event relation potential (ERP) mål: 1) Alarmering: tidlig sensorisk ERP (P1) amplitude; 2) Orientering: tidlig sensorisk ERP (P1) amplitude; 3) Executive: mål- og konfliktevaluering ERP (P3) amplitude. Andre ERP-signaler relateret til opmærksomhed og sensorisk behandling vil blive undersøgt i eksplorative analyser.

Incidental Memory: Incidental Memory Task under EEG, et passivt visuelt hukommelsesparadigme, der vil tillade en undersøgende undersøgelse af forholdet mellem SCD og hjerneaktivitet til hukommelsesgenkendelse.

Psykomotorisk hastighed: Opgaven Valg af reaktionstid vil blive brugt som en test af psykomotorisk hastighed. Denne opgave opdeler den samlede reaktionstid til genkendelses- og motoriske komponenter, hvilket giver mulighed for vurdering af respons og motorisk tid, der ikke kan opnås under ANT.

Episodisk hukommelse: The Selective Reminding Task (SRT) er en multi-trial verbal liste-indlæringsopgave, der tilbyder mål for lagring i og genfinding fra både korttids- og langtidshukommelse og indtrængningsfejl. Resultatmål vil være total tilbagekaldelse (8 forsøg), total tilbagekaldelsesfejl (8 forsøg) og forsinket tilbagekaldelse (20 minutter).

Studielægemiddeladministration: Under udfordringslægemiddelundersøgelsesbesøg vil deltagerne modtage dobbeltblindet administration af undersøgelseslægemidlet (enten 20 mg oral mecamylamin eller 2,5 μg/kg intravenøs scopolamin) eller placebo. Rækkefølgen af ​​administration vil blive randomiseret på tværs af studiedage. Randomisering og dispensering vil blive administreret af VUMC Investigational Drug Services.

Mecamylamin er en centralt og perifert aktiv ikke-konkurrerende antagonist af nikotin (og formodentlig acetylcholin) ved C6 (ganglion) type nikotinreceptorer. Maksimal kognitive og fysiologiske virkninger indtræder efter 2-3 timer og forsvinder med 4-6 timer efter oral administration. Scopolamin er en centralt aktiv antimuskarin antikolinerg forbindelse og er en kompetitiv antagonist af virkningerne af acetylcholin på postganglioniske kolinerge nerver. Ved de doser, der skal anvendes i denne undersøgelse, omfatter de forventede fysiologiske virkninger af scopolamin cycloplegi, mydriasis, døsighed, delvis amnesi, nedsat tarmmotilitet, takykardi og nedsat spytsekretion. Efter intravenøs administration omfatter de tidlige virkninger af scopolamin takykardi, mundtørhed og hæmning af tåredannelse og svedtendens. Hukommelses- og opmærksomhedsændringer er maksimale mellem 90 og 150 minutter efter en IV-dosis. Lægemidlet fordeles i hele kroppen med en serumhalveringstid på cirka 2-3 timer. Vi har brugt både mecamylamin og scopolamin i vid udstrækning i kliniske undersøgelser i identiske doser som dem, der foreslås her.

Statistisk analyseplan: Dette projekt er et pilotstudie for at bestemme gennemførligheden og deltagernes tolerabilitet for at udføre EEG under mecamylamin/scopolamin-udfordringen. Den foreslåede stikprøvestørrelse (n = 20) er designet til at give tilstrækkelig erfaring med protokollen til at bestemme vores evne til at fuldføre denne protokol i en større undersøgelse og bestemme fuldførelsesrater for de to deltagergrupper (SCD og ikke-SCD) som foreløbige data for en NIH K01 ansøgning genindsendelse for Dr. Albert. Dr. Hakmook Kang er biostatistisk konsulent for dette projekt.

Beskrivende statistik vil blive brugt til at identificere fuldførelsesgraden af ​​studiebesøg med lægemiddeludfordring (andel af deltagere, der gennemfører begge studiedage) og af gennemførelse af EEG-opgaver (andel af deltagere, der udfører begge opgaver på hvert studiebesøg med lægemiddeludfordring) . Disse mål vil blive beregnet for alle deltagere (n = 20) og for deltagergrupper separat (SCD, n = 10; Ikke-SCD, n = 10).

Efterforskerne har antaget, at > 80 % af deltagerne vil gennemføre begge undersøgelsesbesøg med lægemiddeludfordring baseret på deres erfaring med antikolinerg udfordring, hvor 88 % af deltagerne gennemfører 2 undersøgelsesbesøg, inklusive administration af antikolinerg udfordrer eller placebo. Efterforskerne har antaget, at > 70 % af deltagerne vil fuldføre begge EEG-opgaver (ANT og tilfældig hukommelse) under studiebesøg med lægemiddelpåvirkning, baseret på tidligere fuldførelsesrater på 72 % for ikke-EEG-opgaver under studiebesøg, herunder antikolinergisk udfordring eller placeboadministration , og 100 % til EEG-opgaver uden medicinudfordring.