Meccanismi colinergici dell'attenzione nell'invecchiamento

Panoramica: Adulti anziani cognitivamente normali con e senza declino cognitivo soggettivo (SCD) (n = 20; SCD = 10, Non-SCD = 10) completeranno due visite di studio che saranno in doppio cieco e randomizzate per la sfida anticolinergica (mecamilamina/scopolamina o placebo). Le visite di sfida alla droga includeranno test cognitivi e una sessione di elettroencefalografia (EEG).

Obiettivo 1: Fattibilità dell'EEG durante il test mecamilamina/scopolamina

Le misure di outcome primarie per l'Obiettivo 1 saranno il tasso di completamento delle visite di studio con challenge farmacologico e di completamento dei compiti EEG durante le visite di studio con challenge farmacologico.

Test della rete di attenzione: il test della rete di attenzione (ANT) è progettato per testare l'attenzione selettiva e combina segnali di attenzione con un compito di flanker. Le misure comportamentali dell'ANT saranno 1) Allerta: tempo di reazione (RT) prove non-cue - prove cue; 2) Orientamento: prove di cue neutrali RT - prove di cue spaziali; 3) Esecutivo: prove incongruenti RT - prove congruenti.

EEG, potenziali correlati agli eventi correlati all'attività: ogni partecipante completerà l'ANT durante l'EEG con misure del potenziale di relazione dell'evento primario (ERP): 1) Allerta: ampiezza ERP sensoriale precoce (P1); 2) Orientamento: ampiezza ERP sensoriale precoce (P1); 3) Esecutivo: target e valutazione del conflitto ERP (P3) ampiezza. Altri segnali ERP relativi all'attenzione e all'elaborazione sensoriale saranno esaminati in analisi esplorative.

Incidental Memory: Incidental Memory Task durante EEG, un paradigma di memoria visiva passiva che consentirà un esame esplorativo della relazione tra SCD e attività cerebrale per il riconoscimento della memoria.

Velocità psicomotoria: il compito Choice Reaction Time verrà utilizzato come test della velocità psicomotoria. Questo compito scompone il tempo di reazione complessivo in riconoscimento e componenti motori, consentendo la valutazione della risposta e del tempo motorio che non possono essere raggiunti durante l'ANT.

Memoria episodica: il compito di promemoria selettivo (SRT) è un compito di apprendimento di elenchi verbali multi-trial che offre misure di memorizzazione e recupero dalla memoria e dagli errori di intrusione sia a breve che a lungo termine. Le misure di esito saranno il richiamo totale (8 prove), i fallimenti di richiamo totale (8 prove) e il richiamo ritardato (20 minuti).

Amministrazione del farmaco in studio: durante le visite di studio sui farmaci di sfida, i partecipanti riceveranno la somministrazione in doppio cieco del farmaco in studio (20 mg di mecamilamina per via orale o 2,5 μg/kg di scopolamina per via endovenosa) o placebo. L'ordine di somministrazione sarà randomizzato tra i giorni di studio. La randomizzazione e l'erogazione saranno gestite da VUMC Investigational Drug Services.

La mecamilamina è un antagonista non competitivo attivo a livello centrale e periferico della nicotina (e presumibilmente dell'acetilcolina) a livello dei recettori nicotinici di tipo C6 (gangliari). Gli effetti cognitivi e fisiologici di picco si verificano entro 2-3 ore e si dissipano entro 4-6 ore dopo la somministrazione orale. La scopolamina è un composto anticolinergico antimuscarinico attivo a livello centrale ed è un antagonista competitivo degli effetti dell'acetilcolina sui nervi colinergici postgangliari. Alle dosi da utilizzare in questo studio, gli effetti fisiologici attesi della scopolamina comprendono cicloplegia, midriasi, sonnolenza, amnesia parziale, diminuzione della motilità intestinale, tachicardia e diminuzione della salivazione. Dopo somministrazione endovenosa, i primi effetti della scopolamina comprendono tachicardia, secchezza delle fauci e inibizione della lacrimazione e della sudorazione. I cambiamenti della memoria e dell'attenzione sono massimi tra 90 e 150 minuti dopo una dose EV. Il farmaco è distribuito in tutto il corpo con un'emivita sierica di circa 2-3 ore. Abbiamo utilizzato ampiamente sia la mecamilamina che la scopolamina negli studi clinici in dosi identiche a quelle qui proposte.

Piano di analisi statistica: questo progetto è uno studio pilota per determinare la fattibilità e la tollerabilità dei partecipanti per lo svolgimento di EEG durante la sfida mecamilamina/scopolamina. La dimensione del campione proposta (n = 20) è progettata per fornire un'esperienza sufficiente con il protocollo per determinare la nostra capacità di completare questo protocollo in uno studio più ampio e determinare i tassi di completamento per i due gruppi di partecipanti (SCD e non SCD) come dati preliminari per una nuova presentazione della domanda NIH K01 per il Dr. Albert. Il Dr. Hakmook Kang è il consulente di biostatistica per questo progetto.

Verranno utilizzate statistiche descrittive per identificare il tasso di completamento delle visite di studio con test farmacologico (percentuale di partecipanti che completano entrambi i giorni di studio) e di completamento dei compiti EEG (percentuale di partecipanti che completano entrambi i compiti in ciascuna visita di studio con test farmacologico) . Queste misure saranno calcolate per tutti i partecipanti (n = 20) e per i gruppi di partecipanti separatamente (SCD, n = 10; Non-SCD, n = 10).

I ricercatori hanno ipotizzato che> 80% dei partecipanti completerà entrambe le visite di studio con la sfida del farmaco in base alla loro esperienza utilizzando la sfida anticolinergica con l'88% dei partecipanti che completano 2 visite di studio inclusa la sfida anticolinergica o la somministrazione di placebo. I ricercatori hanno ipotizzato che > 70% dei partecipanti completerà entrambi i compiti EEG (ANT e memoria incidentale) durante le visite di studio con test farmacologico, sulla base di tassi di completamento precedenti del 72% per compiti non EEG durante le visite di studio, inclusi test anticolinergici o somministrazione di placebo e 100% per le attività EEG senza test farmacologico.