Kolinerge mekanismer for oppmerksomhet ved aldring

Oversikt: Kognitivt normale eldre voksne med og uten subjektiv kognitiv svikt (SCD) (n = 20; SCD = 10, Non-SCD = 10) vil gjennomføre to studiebesøk som vil være dobbeltblindet og randomisert for antikolinergisk utfordring (mecamylamin/scopolamin eller placebo). Medikamentutfordringsbesøk vil inkludere kognitiv testing og en elektroencefalografi (EEG) økt.

Mål 1: Gjennomførbarhet av EEG under mecamylamin/scopolamin challenge

De primære utfallsmålene for mål 1 vil være graden av gjennomføring av studiebesøk med legemiddelutfordring og av gjennomføring av EEG-oppgaver under studiebesøkene med legemiddelutfordring.

Attention Network Test: Attention Network Test (ANT) er designet for å teste selektiv oppmerksomhet, og kombinerer oppmerksomhetssignaler med en flankeroppgave. Atferdsmessige mål for ANT vil være 1) Varsling: reaksjonstid (RT) non-cue-forsøk - cue-forsøk; 2) Orientering: RT-nøytrale cue-forsøk - romlige cue-forsøk; 3) Executive: RT inkongruente forsøk - kongruente forsøk.

EEG, oppgaverelaterte hendelsesrelaterte potensialer: Hver deltaker vil fullføre ANT under EEG med primære hendelsesrelasjonspotensial (ERP) mål: 1) Varsling: tidlig sensorisk ERP (P1) amplitude; 2) Orientering: tidlig sensorisk ERP (P1) amplitude; 3) Executive: mål- og konfliktevaluering ERP (P3) amplitude. Andre ERP-signaler knyttet til oppmerksomhet og sensorisk prosessering vil bli undersøkt i eksplorative analyser.

Incidental Memory: Incidental Memory Task under EEG, et passivt visuelt minneparadigme som vil tillate en utforskende undersøkelse av forholdet mellom SCD og hjerneaktivitet for minnegjenkjenning.

Psykomotorisk hastighet: Oppgaven Valgreaksjonstid vil bli brukt som en test av psykomotorisk hastighet. Denne oppgaven dekomponerer den totale reaksjonstiden til gjenkjennelses- og motoriske komponenter, noe som muliggjør vurdering av respons og motorisk tid som ikke kan oppnås under ANT.

Episodisk minne: The Selective Reminding Task (SRT) er en multi-trial verbal listelæringsoppgave som tilbyr mål for lagring i og gjenfinning fra både korttids- og langtidsminne og inntrengningsfeil. Resultatmål vil være total tilbakekalling (8 forsøk), total tilbakekallingsfeil (8 forsøk) og forsinket tilbakekalling (20 minutter).

Administrasjon av studiemedikamenter: Under studiebesøk vil deltakerne motta dobbeltblindet administrering av studiemedikamentet (enten 20 mg oral mecamylamin eller 2,5 μg/kg intravenøs skopolamin) eller placebo. Rekkefølgen på administrasjonen vil bli randomisert på tvers av studiedager. Randomisering og dispensering vil bli administrert av VUMC Investigational Drug Services.

Mecamylamin er en sentralt og perifert aktiv ikke-konkurrerende antagonist av nikotin (og antagelig acetylkolin) ved C6 (ganglioniske) type nikotinreseptorer. Maksimal kognitive og fysiologiske effekter oppstår etter 2-3 timer og forsvinner etter 4-6 timer etter oral administrering. Skopolamin er en sentralt aktiv antimuskarin antikolinerg forbindelse og er en konkurrerende antagonist av effekten av acetylkolin på postganglioniske kolinerge nerver. Ved dosene som skal brukes i denne studien, inkluderer de forventede fysiologiske effektene av skopolamin cykloplegi, mydriasis, døsighet, delvis hukommelsestap, nedsatt tarmmotilitet, takykardi og redusert salivasjon. Etter intravenøs administrering inkluderer de tidlige effektene av skopolamin takykardi, munntørrhet og hemming av tåredannelse og svette. Hukommelses- og oppmerksomhetsendringer er maksimale mellom 90 og 150 minutter etter en IV-dose. Legemidlet distribueres over hele kroppen med en serumhalveringstid på omtrent 2-3 timer. Vi har brukt både mecamylamin og scopolamin mye i kliniske studier i identiske doser som de som er foreslått her.

Statistisk analyseplan: Dette prosjektet er en pilotstudie for å bestemme gjennomførbarheten og deltakertoleransen for å utføre EEG under mecamylamin/scopolamin-utfordringen. Den foreslåtte prøvestørrelsen (n =20) er utformet for å gi tilstrekkelig erfaring med protokollen til å bestemme vår evne til å fullføre denne protokollen i en større studie og bestemme fullføringsrater for de to deltakergruppene (SCD og Non-SCD) som foreløpige data for en NIH K01 søknad på nytt for Dr. Albert. Dr. Hakmook Kang er biostatistikkkonsulent for dette prosjektet.

Beskrivende statistikk vil bli brukt for å identifisere fullføringsgraden av studiebesøk med legemiddelutfordring (andel deltakere som fullfører begge studiedagene), og fullføring av EEG-oppgaver (andel deltakere som fullfører begge oppgavene på hvert studiebesøk med legemiddelutfordring) . Disse målene vil bli beregnet for alle deltakere (n = 20), og for deltakergrupper separat (SCD, n = 10; Ikke-SCD, n = 10).

Etterforskerne har antatt at > 80 % av deltakerne vil fullføre begge studiebesøkene med legemiddelutfordring basert på deres erfaring med antikolinergisk utfordring, med 88 % av deltakerne som gjennomfører 2 studiebesøk inkludert antikolinerg utfordrende eller placeboadministrasjon. Etterforskerne har antatt at > 70 % av deltakerne vil fullføre begge EEG-oppgavene (ANT og tilfeldig hukommelse) under studiebesøk med medisinutfordring, basert på tidligere fullføringsrater på 72 % for ikke-EEG-oppgaver under studiebesøk inkludert antikolinergisk utfordring eller placeboadministrasjon , og 100 % for EEG-oppgaver uten medikamentutfordring.