Ikääntymisen kolinergiset huomiomekanismit

Yleiskatsaus: Kognitiivisesti normaalit vanhemmat aikuiset, joilla on tai ei ole subjektiivista kognitiivista heikkenemistä (SCD) (n = 20; SCD = 10, ei-SCD = 10) suorittavat kaksi tutkimuskäyntiä, jotka kaksoissokkoutetaan ja satunnaistetaan antikolinergisen altistuksen (mekamyyliamiini/skopolamiini tai plasebo). Lääkehaastevierailuihin sisältyy kognitiivinen testaus ja elektroenkefalografia (EEG).

Tavoite 1: EEG:n toteutettavuus mekamyyliamiini/skopolamiini-altistuksen aikana

Tavoitteen 1 ensisijaiset tulosmittaukset ovat huumehaasteen kanssa tehtyjen opintokäyntien suorittamisaste ja EEG-tehtävien suorittaminen huumehaastetta sisältävien opintokäyntien aikana.

Huomioverkostotesti: Huomioverkostotesti (ANT) on suunniteltu valikoivan huomion testaamiseen, ja se yhdistää huomion vihjeet sivutehtävään. ANT:n käyttäytymismitat ovat 1) Hälytys: reaktioaika (RT) ei-vihje-kokeet - vihjekokeet; 2) Suunnistus: RT-neutraalit vihjekokeet - spatial cue -kokeet; 3) Executive: RT-yhteensopimattomat kokeet - kongruenttitutkimukset.

EEG, tehtäviin liittyvät tapahtumaan liittyvät potentiaalit: Jokainen osallistuja suorittaa ANT:n EEG:n aikana ensisijaisen tapahtumasuhteen potentiaalin (ERP) mittauksin: 1) Varoitus: varhainen sensorinen ERP (P1) amplitudi; 2) Suuntautuminen: varhainen sensorinen ERP (P1) amplitudi; 3) Executive: tavoite- ja konfliktiarvioinnin ERP (P3) amplitudi. Muita tarkkaavaisuuteen ja sensoriseen prosessointiin liittyviä ERP-signaaleja tarkastellaan tutkivissa analyyseissä.

Satunnainen muisti: Satunnainen muistitehtävä EEG:n aikana, passiivinen visuaalisen muistin paradigma, jonka avulla voidaan tutkia SCD:n ja aivotoiminnan välistä suhdetta muistin tunnistamiseksi.

Psykomotorinen nopeus: Choice Reaction Time -tehtävää käytetään psykomotorisen nopeuden testinä. Tämä tehtävä jakaa kokonaisreaktioajan tunnistus- ja motorisiin komponentteihin, mikä mahdollistaa vasteen ja motorisen ajan arvioinnin, joita ei voida saavuttaa ANT:n aikana.

Episodinen muisti: Selektiivinen muistutustehtävä (SRT) on monikokeinen verbaalinen lista-oppimistehtävä, joka tarjoaa mittareita sekä lyhyt- että pitkäaikaiseen muistiin ja tunkeutumisvirheisiin tallentamiseen ja niistä hakemiseen. Tulosmittaukset ovat täydellinen palauttaminen (8 kokeilua), täydelliset palautusvirheet (8 koetta) ja viivästetty palautus (20 minuuttia).

Tutkimuslääkehoito: Haastelääketutkimuskäyntien aikana osallistujat saavat kaksoissokkoutettua tutkimuslääkettä (joko 20 mg oraalista mekamyyliamiinia tai 2,5 μg/kg suonensisäistä skopolamiinia) tai lumelääkettä. Antojärjestys satunnaistetaan opintopäiville. Satunnaistuksesta ja jakelusta vastaa VUMC Investigational Drug Services.

Mekamyyliamiini on sentraalisesti ja perifeerisesti aktiivinen ei-kilpaileva nikotiinin (ja oletettavasti asetyylikoliinin) antagonisti C6-tyyppisissä (ganglionisissa) nikotiinireseptoreissa. Kognitiiviset ja fysiologiset vaikutukset ovat huippuluokkaa 2-3 tunnin kuluttua ja häviävät 4-6 tunnin kuluttua suun kautta tapahtuvasta annosta. Skopolamiini on keskushermoston aktiivinen antimuskariininen antikolinerginen yhdiste ja kilpaileva asetyylikoliinin vaikutusten antagonisti postganglionisiin kolinergisiin hermoihin. Tässä tutkimuksessa käytettävillä annoksilla skopolamiinin odotettavissa olevia fysiologisia vaikutuksia ovat sykloplegia, mydriaasi, uneliaisuus, osittainen muistinmenetys, vähentynyt suolen motiliteetti, takykardia ja vähentynyt syljeneritys. Laskimonsisäisen annon jälkeen skopolamiinin varhaisia ​​vaikutuksia ovat takykardia, suun kuivuminen sekä kyynelerityksen ja hikoilun estäminen. Muisti- ja huomiomuutokset ovat maksimissaan 90-150 minuuttia IV-annoksen jälkeen. Lääke jakautuu koko kehoon, ja sen puoliintumisaika seerumissa on noin 2-3 tuntia. Olemme käyttäneet sekä mekamyyliamiinia että skopolamiinia laajasti kliinisissä tutkimuksissa identtisinä annoksina tässä ehdotetun kanssa.

Tilastollinen analyysisuunnitelma: Tämä projekti on pilottitutkimus, jolla määritetään EEG:n toteutettavuus ja osallistujien siedettävyys mekamyyliamiini/skopolamiinihaasteen aikana. Ehdotettu otoskoko (n = 20) on suunniteltu tarjoamaan riittävästi kokemusta protokollasta, jotta voimme määrittää kykymme suorittaa tämä protokolla laajemmassa tutkimuksessa ja määrittää kahden osallistujaryhmän (SCD ja ei-SCD) valmistumisasteet alustavana tiedona NIH K01 -hakemuksen uudelleenlähetys tohtori Albertille. Dr. Hakmook Kang on tämän projektin biostatistiikkakonsultti.

Kuvaavia tilastoja käytetään tunnistamaan huumehaasteen sisältävien opintokäyntien suorittamisaste (molemmat opiskelupäivät suorittaneiden osallistujien osuus) ja EEG-tehtävien suorittaminen (osallistujien osuus, jotka suorittavat molemmat tehtävät jokaisella huumehaasteen kanssa tehdyllä opintokäynnillä) . Nämä mitat lasketaan kaikille osallistujille (n = 20) ja osallistujaryhmille erikseen (SCD, n = 10; Ei-SCD, n = 10).

Tutkijat ovat olettaneet, että > 80 % osallistujista suorittaa molemmat tutkimuskäynnit lääkehaastuksella perustuen heidän kokemukseensa antikolinergisen altistuksen käytöstä, ja 88 % osallistujista suorittaa 2 opintokäyntiä, mukaan lukien antikolinerginen haastaja tai lumelääke. Tutkijat ovat olettaneet, että > 70 % osallistujista suorittaa molemmat EEG-tehtävät (ANT ja satunnainen muisti) tutkimuskäyntien aikana lääkehaasteen kanssa perustuen aiempaan 72 %:n suorittamisasteeseen ei-EEG-tehtävissä opintokäyntien aikana, mukaan lukien antikolinerginen altistus tai lumelääke. , ja 100 % EEG-tehtäviin ilman lääkehaastetta.