Kolinerga mekanismer för uppmärksamhet vid åldrande

Översikt: Kognitivt normala äldre vuxna med och utan subjektiv kognitiv försämring (SCD) (n = 20; SCD = 10, icke-SCD = 10) kommer att genomföra två studiebesök som kommer att vara dubbelblindade och randomiserade för antikolinerg utmaning (mecamylamin/skopolamin eller placebo). Drogutmaningsbesök kommer att omfatta kognitiva tester och en elektroencefalografi (EEG) session.

Syfte 1: Genomförbarhet av EEG under mecamylamin/scopolamin challenge

De primära utfallsmåtten för mål 1 kommer att vara graden av slutförande av studiebesök med läkemedelsutmaning och slutförandet av EEG-uppgifter under studiebesöken med läkemedelsutmaning.

Attention Network Test: Attention Network Test (ANT) är designat för att testa selektiv uppmärksamhet och kombinerar uppmärksamhetssignaler med en flankeruppgift. Beteendeåtgärder för ANT kommer att vara 1) Varning: reaktionstid (RT) icke-cue-försök - cue-försök; 2) Orientering: RT neutrala cue-försök - rumsliga cue-försök; 3) Executive: RT inkongruenta försök - kongruenta försök.

EEG, uppgiftsrelaterade händelserelaterade potentialer: Varje deltagare kommer att slutföra ANT under EEG med primära händelserelationspotential (ERP) mätningar: 1) Alarmering: tidig sensorisk ERP (P1) amplitud; 2) Orientering: tidig sensorisk ERP (P1) amplitud; 3) Executive: mål- och konfliktutvärdering ERP (P3) amplitud. Andra ERP-signaler relaterade till uppmärksamhet och sensorisk bearbetning kommer att undersökas i explorativa analyser.

Incidental Memory: Incidental Memory Task under EEG, ett passivt visuellt minnesparadigm som kommer att möjliggöra en utforskande undersökning av sambandet mellan SCD och hjärnaktivitet för minnesigenkänning.

Psykomotorisk hastighet: Uppgiften Valreaktionstid kommer att användas som ett test av psykomotorisk hastighet. Denna uppgift bryter ner den totala reaktionstiden i igenkännings- och motorkomponenter, vilket möjliggör bedömning av respons och motortid som inte kan uppnås under ANT.

Episodic Memory: The Selective Reminding Task (SRT) är en verbal listinlärningsuppgift i flera försök som erbjuder mått på lagring i och hämtning från både korttids- och långtidsminne och intrångsfel. Resultatmått kommer att vara totalt återkallande (8 försök), totalt återkallningsfel (8 försök) och fördröjt återkallande (20 minuter).

Studieläkemedelsadministrering: Under studiebesöken för testläkemedel kommer deltagarna att få dubbelblindad administrering av studieläkemedlet (antingen 20 mg oral mecamylamin eller 2,5 μg/kg intravenös skopolamin) eller placebo. Ordningen för administrering kommer att randomiseras över studiedagar. Randomisering och dispensering kommer att hanteras av VUMC Investigational Drug Services.

Mecamylamin är en centralt och perifert aktiv icke-konkurrensantagonist av nikotin (och förmodligen acetylkolin) vid C6 (ganglioniska) nikotinreceptorer. Maximala kognitiva och fysiologiska effekter uppträder 2-3 timmar och försvinner 4-6 timmar efter oral administrering. Skopolamin är en centralt aktiv antimuskarin antikolinerg förening och är en kompetitiv antagonist av effekterna av acetylkolin på postganglioniska kolinerga nerver. Vid de doser som ska användas i denna studie inkluderar de förväntade fysiologiska effekterna av skopolamin cykloplegi, mydriasis, dåsighet, partiell minnesförlust, minskad tarmmotilitet, takykardi och minskad salivutsöndring. Efter intravenös administrering inkluderar de tidiga effekterna av skopolamin takykardi, muntorrhet och hämning av tårbildning och svettning. Minnes- och uppmärksamhetsförändringar är maximala mellan 90 och 150 minuter efter en IV-dos. Läkemedlet distribueras i hela kroppen med en halveringstid i serum på cirka 2-3 timmar. Vi har använt både mecamylamin och scopolamin i stor utsträckning i kliniska studier i identiska doser som de som föreslås här.

Statistisk analysplan: Detta projekt är en pilotstudie för att fastställa genomförbarheten och deltagarnas tolerabilitet för att utföra EEG under mecamylamin/scopolamin-utmaningen. Den föreslagna urvalsstorleken (n =20) är utformad för att ge tillräcklig erfarenhet av protokollet för att bestämma vår förmåga att slutföra detta protokoll i en större studie och bestämma slutförandefrekvenser för de två deltagargrupperna (SCD och Non-SCD) som preliminära data för en ny NIH K01-ansökan för Dr. Albert. Dr. Hakmook Kang är biostatistikkonsult för detta projekt.

Beskrivande statistik kommer att användas för att identifiera graden av slutförande av studiebesök med drogutmaning (andel av deltagare som slutför båda studiedagarna) och av slutförande av EEG-uppgifter (andel av deltagare som slutför båda uppgifterna vid varje studiebesök med drogutmaning) . Dessa mått kommer att beräknas för alla deltagare (n = 20) och för deltagargrupper separat (SCD, n = 10; Icke-SCD, n = 10).

Utredarna har antagit en hypotes att > 80 % av deltagarna kommer att genomföra båda studiebesöken med läkemedelsutmaning baserat på deras erfarenhet av antikolinerga utmaningar med 88 % av deltagarna som genomför två studiebesök inklusive administrering av antikolinerga utmanare eller placebo. Utredarna har antagit att > 70 % av deltagarna kommer att slutföra båda EEG-uppgifterna (ANT och tillfälligt minne) under studiebesök med läkemedelsutmaning, baserat på tidigare slutförandefrekvenser på 72 % för icke-EEG-uppgifter under studiebesök inklusive antikolinerg utmaning eller placeboadministrering , och 100 % för EEG-uppgifter utan drogutmaning.