Cholinergiczne mechanizmy uwagi w starzeniu

Przegląd: Starsze osoby dorosłe o prawidłowym funkcjach poznawczych z subiektywnym pogorszeniem funkcji poznawczych (SCD) i bez niego (n = 20; SCD = 10, bez SCD = 10) wezmą udział w dwóch wizytach placebo). Wizyty prowokacyjne obejmują testy poznawcze i sesję elektroencefalograficzną (EEG).

Cel 1: Wykonalność EEG podczas prowokacji mekamylamina/skopolamina

Głównymi miarami wyniku dla Celu 1 będzie wskaźnik ukończenia wizyt studyjnych z prowokacją lekową i ukończenia zadań EEG podczas wizyt studyjnych z prowokacją lekową.

Test sieci uwagi: Test sieci uwagi (ANT) jest przeznaczony do testowania selektywnej uwagi i łączy sygnały uwagi z zadaniem flankującym. Środki behawioralne ANT będą następujące: 1) Ostrzeganie: czas reakcji (RT) próby bez sygnału — próby z sygnałem; 2) Orientacja: próby cue neutralne RT - przestrzenne próby cue; 3) Wykonawczy: próby niespójne RT - próby kongruentne.

EEG, Potencjały związane ze zdarzeniami związanymi z zadaniami: Każdy uczestnik ukończy ANT podczas EEG z podstawowymi pomiarami potencjału relacji zdarzeń (ERP): 1) Ostrzeganie: wczesna sensoryczna amplituda ERP (P1); 2) Orientacja: wczesna czuciowa amplituda ERP (P1); 3) Wykonawczy: amplituda oceny celów i konfliktów ERP (P3). Inne sygnały ERP związane z uwagą i przetwarzaniem sensorycznym zostaną zbadane w analizach eksploracyjnych.

Pamięć incydentalna: zadanie pamięci incydentalnej podczas EEG, paradygmat pasywnej pamięci wzrokowej, który pozwoli na eksploracyjne badanie związku między SCD a aktywnością mózgu w celu rozpoznania pamięci.

Szybkość psychomotoryczna: Zadanie wyboru czasu reakcji zostanie użyte jako test szybkości psychomotorycznej. To zadanie rozkłada całkowity czas reakcji na komponenty rozpoznawcze i motoryczne, umożliwiając ocenę czasu reakcji i motorycznego, których nie można osiągnąć podczas ANT.

Pamięć epizodyczna: zadanie selektywnego przypominania (SRT) to wielopróbowe werbalne zadanie polegające na uczeniu się list, które oferuje pomiary przechowywania i odzyskiwania zarówno z pamięci krótkotrwałej, jak i długoterminowej oraz błędów wtargnięcia. Miernikami wyniku będą całkowite przypomnienie (8 prób), całkowite niepowodzenie przypomnienia (8 prób) i opóźnione przywołanie (20 minut).

Podawanie badanego leku: Podczas wizyt prowokacyjnych w celu badania leku uczestnicy otrzymają podwójnie zaślepioną dawkę badanego leku (20 mg doustnej mekamylaminy lub 2,5 μg/kg dożylnie skopolaminy) lub placebo. Kolejność podawania zostanie wybrana losowo w ciągu dni badania. Randomizacja i wydawanie będą zarządzane przez VUMC Investigational Drug Services.

Mekamylamina jest działającym ośrodkowo i obwodowo, niekonkurencyjnym antagonistą nikotyny (i przypuszczalnie acetylocholiny) na receptorach nikotynowych typu C6 (zwojowych). Szczytowe działanie poznawcze i fizjologiczne występuje po 2-3 godzinach i ustępuje po 4-6 godzinach po podaniu doustnym. Skopolamina jest działającym ośrodkowo antymuskarynowym związkiem antycholinergicznym i jest konkurencyjnym antagonistą wpływu acetylocholiny na pozazwojowe nerwy cholinergiczne. W dawkach, które mają być stosowane w tym badaniu, oczekiwane efekty fizjologiczne skopolaminy obejmują cykloplegię, rozszerzenie źrenic, senność, częściową amnezję, zmniejszoną motorykę jelit, tachykardię i zmniejszone wydzielanie śliny. Po podaniu dożylnym, wczesne skutki działania skopolaminy obejmują tachykardię, suchość w jamie ustnej oraz zahamowanie łzawienia i pocenia się. Zmiany pamięci i uwagi są maksymalne między 90 a 150 minutami po podaniu dawki dożylnej. Lek jest rozprowadzany po całym organizmie, a okres półtrwania w surowicy wynosi około 2-3 godzin. W badaniach klinicznych szeroko stosowaliśmy zarówno mekamylaminę, jak i skopolaminę w dawkach identycznych z proponowanymi tutaj.

Plan analizy statystycznej: Ten projekt jest badaniem pilotażowym mającym na celu określenie wykonalności i tolerancji uczestników dla przeprowadzenia EEG podczas wyzwania mekamylamina/skopolamina. Proponowana wielkość próby (n = 20) ma na celu zapewnienie wystarczającego doświadczenia z protokołem, aby określić naszą zdolność do ukończenia tego protokołu w większym badaniu i określić wskaźniki ukończenia dla dwóch grup uczestników (SCD i Non-SCD) jako wstępne dane dla ponowne złożenie wniosku NIH K01 dla dr Alberta. Dr Hakmook Kang jest konsultantem ds. biostatystyki w tym projekcie.

Statystyki opisowe zostaną wykorzystane do określenia wskaźnika ukończenia wizyt studyjnych z prowokacją lekową (odsetek uczestników, którzy ukończyli oba dni badania) oraz wykonania zadań EEG (odsetek uczestników, którzy ukończyli oba zadania podczas każdej wizyty studyjnej z prowokacją lekową) . Miary te zostaną obliczone dla wszystkich uczestników (n = 20) i osobno dla grup uczestników (SCD, n = 10; Non-SCD, n = 10).

Badacze postawili hipotezę, że > 80% uczestników zakończy obie wizyty badawcze prowokacją lekową w oparciu o swoje doświadczenie w prowokacji antycholinergicznej, przy czym 88% uczestników ukończy 2 wizyty badawcze, w tym podanie leku antycholinergicznego lub placebo. Badacze postawili hipotezę, że > 70% uczestników ukończy oba zadania EEG (ANT i pamięć przypadkowa) podczas wizyt studyjnych z prowokacją lekową, na podstawie wcześniejszych wskaźników ukończenia 72% zadań niezwiązanych z EEG podczas wizyt studyjnych, w tym prowokacji antycholinergicznej lub podania placebo i 100% dla zadań EEG bez prowokacji lekiem.