Mecanismos colinérgicos de atenção no envelhecimento

Visão geral: Idosos cognitivamente normais com e sem declínio cognitivo subjetivo (SCD) (n = 20; SCD = 10, não-SCD = 10) completarão duas visitas de estudo que serão duplo-cegas e randomizadas para desafio anticolinérgico (mecamilamina/escopolamina ou placebo). As visitas de desafio de drogas incluirão testes cognitivos e uma sessão de eletroencefalografia (EEG).

Objetivo 1: Viabilidade do EEG durante o desafio com mecamilamina/escopolamina

As medidas de resultados primários para o Objetivo 1 serão a taxa de conclusão das visitas do estudo com desafio com drogas e de conclusão das tarefas de EEG durante as visitas do estudo com desafio com drogas.

Teste de rede de atenção: O teste de rede de atenção (ANT) é projetado para testar a atenção seletiva e combina dicas de atenção com uma tarefa de flanker. As medidas comportamentais do ANT serão 1) Alerta: tentativas de tempo de reação (RT) sem pistas - tentativas de pistas; 2) Orientação: tentativas de pistas neutras RT - tentativas de pistas espaciais; 3) Executivo: RT tentativas incongruentes - tentativas congruentes.

EEG, Potenciais Relacionados a Eventos Relacionados a Tarefas: Cada participante completará o ANT durante EEG com medidas primárias de potencial de relação a eventos (ERP): 1) Alerta: amplitude de ERP sensorial precoce (P1); 2) Orientação: amplitude sensorial precoce do ERP (P1); 3) Executivo: avaliação de alvos e conflitos ERP (P3) amplitude. Outros sinais de ERP relacionados à atenção e processamento sensorial serão examinados em análises exploratórias.

Memória Incidental: Tarefa de Memória Incidental durante EEG, um paradigma de memória visual passiva que permitirá um exame exploratório da relação entre SCD e atividade cerebral para reconhecimento de memória.

Velocidade psicomotora: A tarefa Choice Reaction Time será usada como um teste de velocidade psicomotora. Essa tarefa decompõe o tempo de reação geral em reconhecimento e componentes motores, permitindo avaliar a resposta e o tempo motor que não podem ser obtidos durante o ANT.

Memória Episódica: A Tarefa de Lembrança Seletiva (SRT) é uma tarefa de aprendizado de lista verbal multi-tentativa que oferece medidas de armazenamento e recuperação de erros de intrusão e memória de curto e longo prazo. As medidas de resultado serão recordação total (8 tentativas), falhas de recordação total (8 tentativas) e recordação atrasada (20 minutos).

Administração do medicamento do estudo: Durante as visitas do estudo do medicamento de desafio, os participantes receberão administração duplo-cega do medicamento do estudo (20 mg de mecamilamina oral ou 2,5 μg/kg de escopolamina intravenosa) ou placebo. A ordem de administração será aleatória ao longo dos dias de estudo. A randomização e distribuição serão gerenciadas pelos VUMC Investigational Drug Services.

A mecamilamina é um antagonista não competitivo central e perifericamente ativo da nicotina (e presumivelmente da acetilcolina) nos receptores nicotínicos do tipo C6 (ganglionares). Os efeitos cognitivos e fisiológicos máximos ocorrem em 2 a 3 horas e se dissipam em 4 a 6 horas após a administração oral. A escopolamina é um composto anticolinérgico antimuscarínico centralmente ativo e um antagonista competitivo dos efeitos da acetilcolina nos nervos colinérgicos pós-ganglionares. Nas doses a serem usadas neste estudo, os efeitos fisiológicos esperados da escopolamina incluem cicloplegia, midríase, sonolência, amnésia parcial, diminuição da motilidade intestinal, taquicardia e diminuição da salivação. Após a administração intravenosa, os primeiros efeitos da escopolamina incluem taquicardia, secura da boca e inibição do lacrimejamento e da sudorese. As alterações de memória e atenção são máximas entre 90 e 150 minutos após uma dose IV. A droga é distribuída por todo o corpo com uma meia-vida sérica de aproximadamente 2-3 horas. Usamos mecamilamina e escopolamina extensivamente em estudos clínicos em doses idênticas às aqui propostas.

Plano de análise estatística: Este projeto é um estudo piloto para determinar a viabilidade e a tolerabilidade do participante para a realização de EEG durante o desafio de mecamilamina/escopolamina. O tamanho da amostra proposto (n = 20) é projetado para fornecer experiência suficiente com o protocolo para determinar nossa capacidade de concluir este protocolo em um estudo maior e determinar as taxas de conclusão para os dois grupos de participantes (SCD e não-SCD) como dados preliminares para um reenvio de inscrição NIH K01 para o Dr. Albert. O Dr. Hakmook Kang é o consultor de bioestatística deste projeto.

Estatísticas descritivas serão usadas para identificar a taxa de conclusão das visitas do estudo com desafio com drogas (proporção de participantes que completam os dois dias de estudo) e de conclusão das tarefas de EEG (proporção de participantes que completam ambas as tarefas em cada visita do estudo com desafio com drogas) . Essas medidas serão calculadas para todos os participantes (n = 20) e para grupos de participantes separadamente (SCD, n = 10; Não-SCD, n = 10).

Os investigadores levantaram a hipótese de que > 80% dos participantes completarão ambas as visitas do estudo com desafio medicamentoso com base em sua experiência com o uso de desafio anticolinérgico com 88% dos participantes completando 2 visitas do estudo incluindo desafio anticolinérgico ou administração de placebo. Os investigadores levantaram a hipótese de que > 70% dos participantes completarão ambas as tarefas de EEG (ANT e memória incidental) durante as visitas do estudo com desafio com drogas, com base em taxas de conclusão anteriores de 72% para tarefas não EEG durante as visitas do estudo, incluindo desafio anticolinérgico ou administração de placebo , e 100% para tarefas de EEG sem desafio com drogas.