Mécanismes cholinergiques de l'attention dans le vieillissement

Aperçu : Les personnes âgées cognitivement normales avec et sans déclin cognitif subjectif (SCD) (n = 20 ; SCD = 10, Non-SCD = 10) effectueront deux visites d'étude qui seront en double aveugle et randomisées pour un défi anticholinergique (mécamylamine/scopolamine ou placebo). Les visites de provocation comprendront des tests cognitifs et une séance d'électroencéphalographie (EEG).

Objectif 1 : Faisabilité de l'EEG lors d'un challenge mécamylamine/scopolamine

Les principales mesures de résultats pour l'objectif 1 seront le taux d'achèvement des visites d'étude avec provocation médicamenteuse et d'achèvement des tâches EEG pendant les visites d'étude avec provocation médicamenteuse.

Test du réseau d'attention : Le test du réseau d'attention (ANT) est conçu pour tester l'attention sélective et combine des signaux attentionnels avec une tâche de flanker. Les mesures comportementales de l'ANT seront 1) Alerte : temps de réaction (RT) essais sans repère - essais avec repère ; 2) Orientation : essais de repères neutres RT - essais de repères spatiaux ; 3) Exécutif : RT essais incongrus - essais congruents.

EEG, Potentiels liés aux événements liés à la tâche : chaque participant complétera l'ANT pendant l'EEG avec des mesures du potentiel de relation d'événement primaire (ERP) : 1) Alerte : amplitude de l'ERP sensoriel précoce (P1) ; 2) Orientation : amplitude de l'ERP sensoriel précoce (P1) ; 3) Exécutif : amplitude de l'ERP d'évaluation des cibles et des conflits (P3). D'autres signaux ERP liés à l'attention et au traitement sensoriel seront examinés dans des analyses exploratoires.

Mémoire incidente : tâche de mémoire incidente pendant l'EEG, un paradigme de mémoire visuelle passive qui permettra un examen exploratoire de la relation entre le SCD et l'activité cérébrale pour la reconnaissance de la mémoire.

Vitesse psychomotrice : La tâche Choix du temps de réaction sera utilisée comme test de vitesse psychomotrice. Cette tâche décompose le temps de réaction global en composantes de reconnaissance et motrices, permettant l'évaluation de la réponse et du temps moteur qui ne peuvent pas être atteints pendant l'ANT.

Mémoire épisodique : la tâche de rappel sélectif (SRT) est une tâche d'apprentissage de liste verbale à plusieurs essais qui offre des mesures de stockage et de récupération à la fois de la mémoire à court et à long terme et des erreurs d'intrusion. Les critères de jugement seront le rappel total (8 essais), le nombre total d'échecs de rappel (8 essais) et le rappel différé (20 minutes).

Administration du médicament à l'étude : lors des visites d'étude avec le médicament de provocation, les participants recevront une administration en double aveugle du médicament à l'étude (soit 20 mg de mécamylamine par voie orale, soit 2,5 μg/kg de scopolamine par voie intraveineuse) ou un placebo. L'ordre d'administration sera randomisé sur les jours d'étude. La randomisation et la distribution seront gérées par VUMC Investigational Drug Services.

La mécamylamine est un antagoniste non compétitif central et périphérique de la nicotine (et probablement de l'acétylcholine) au niveau des récepteurs nicotiniques de type C6 (ganglionnaires). Les effets cognitifs et physiologiques maximaux se produisent au bout de 2 à 3 heures et se dissipent au bout de 4 à 6 heures après l'administration orale. La scopolamine est un composé anticholinergique antimuscarinique à action centrale et est un antagoniste compétitif des effets de l'acétylcholine sur les nerfs cholinergiques postganglionnaires. Aux doses à utiliser dans cette étude, les effets physiologiques attendus de la scopolamine comprennent la cycloplégie, la mydriase, la somnolence, l'amnésie partielle, la diminution de la motilité intestinale, la tachycardie et la diminution de la salivation. Après administration intraveineuse, les premiers effets de la scopolamine comprennent la tachycardie, la sécheresse de la bouche et l'inhibition du larmoiement et de la transpiration. Les modifications de la mémoire et de l'attention sont maximales entre 90 et 150 minutes après une dose IV. Le médicament est distribué dans tout le corps avec une demi-vie sérique d'environ 2-3 heures. Nous avons largement utilisé à la fois la mécamylamine et la scopolamine dans des études cliniques à des doses identiques à celles proposées ici.

Plan d'analyse statistique : ce projet est une étude pilote visant à déterminer la faisabilité et la tolérabilité des participants pour la réalisation d'EEG pendant le défi mécamylamine/scopolamine. La taille de l'échantillon proposé (n = 20) est conçue pour fournir une expérience suffisante avec le protocole pour déterminer notre capacité à compléter ce protocole dans une étude plus large et déterminer les taux d'achèvement pour les deux groupes de participants (SCD et non-SCD) comme données préliminaires pour une nouvelle soumission de demande NIH K01 pour le Dr Albert. Le Dr Hakmook Kang est le consultant en biostatistique pour ce projet.

Des statistiques descriptives seront utilisées pour identifier le taux d'achèvement des visites d'étude avec provocation médicamenteuse (proportion de participants qui terminent les deux jours d'étude) et d'achèvement des tâches EEG (proportion de participants qui effectuent les deux tâches lors de chaque visite d'étude avec provocation médicamenteuse) . Ces mesures seront calculées pour tous les participants (n = 20) et pour les groupes de participants séparément (SCD, n = 10 ; Non-SCD, n = 10).

Les investigateurs ont émis l'hypothèse que > 80 % des participants effectueront les deux visites d'étude avec provocation médicamenteuse en fonction de leur expérience d'utilisation d'une provocation anticholinergique, 88 % des participants effectuant 2 visites d'étude incluant l'administration d'un challenge anticholinergique ou d'un placebo. Les enquêteurs ont émis l'hypothèse que > 70 % des participants effectueront les deux tâches EEG (ANT et mémoire fortuite) lors des visites d'étude avec provocation médicamenteuse, sur la base de taux d'achèvement antérieurs de 72 % pour les tâches non EEG lors des visites d'étude, y compris la provocation anticholinergique ou l'administration d'un placebo. , et 100 % pour les tâches EEG sans provocation médicamenteuse.